Everolimus 5 mg vs 10 mg/nap neuroendokrin daganatos betegek számára (EVENET)

Az everolimusz toxicitása is súlyos lehet, és kórházi orvosi segítséget igényel. A csoportunk által vezetett, több mint 100 latin-amerikai beteggel végzett vizsgálatban a 10 mg/nap everolimusszal kezelt NET-ben szenvedő betegek körülbelül 20%-ának volt súlyos fertőzése, mint például tüdőgyulladás, tályogok, pyelonephritis, és 7%-uk opportunista fertőzéseket, például toxoplazmózist. és pneumocystosis, amely kórházi felvételt igényel.

Az 5 mg/nap tesztelésének indoklása az everolimusszal végzett I. fázisú vizsgálatok eredményeiből származik, ahol 5 mg/nap dózis elegendő volt a sejtproliferáció gátlásához az mTOR útvonal blokkolásával.

Ezért úgy tűnik, hogy az 5 mg/nap everolimusz 10 mg/nap dózisnak megfelelő daganatellenes hatást fejt ki, de kevésbé toxikus, mint a napi 10 mg. Központunkból származó retrospektív adatok arra is utalnak, hogy az 5 mg-os adag hasonló a napi 10 mg-hoz a kezelés sikertelenségéig eltelt idő tekintetében fejlett NET-ben szenvedő betegeknél (nem publikált adatok).

Célok:

• Annak értékelése, hogy az everolimusz 5 mg/nap dózisban ugyanolyan hatékony-e, de biztonságosabb-e, mint a 10 mg/nap adagolás az előrehaladott NET-ben szenvedő betegek kezelésében.
• A progressziómentes túlélés és a kezelés sikertelenségéig eltelt idő összehasonlítása a vizsgálati karok között
• A radiológiai válasz összehasonlítása RECIST v.1.1 kritériumok segítségével.
• Az 1. fokozatú toxicitás gyakoriságának összehasonlítása a CTCAE v.5.0 használatával.
• A tolerálhatóság értékelése a nemkívánatos események gyakoriságának és intenzitásának mérésével, a CTCAE 5.0-s verzió kritériumai szerint, valamint az everolimusz átmeneti vagy végleges megszakításának szükségességével.

Mód:

Randomizált, nyílt elrendezésű, II. fázisú, közel ekvivalenciájú klinikai vizsgálat orális everolimusz 5 mg vs 10 mg szájon át/napi és folyamatosan adagolásával 1-es vagy 2-es fokú metasztatikus NET-ben szenvedő betegeknél, akiknél a tumor progressziója vagy intolerancia legalább egy kezelési vonalra és radiológiai betegség progressziójával 6 hónapon belül.

Jogosultsági kritériumok:

Befogadás:

• Jól differenciált Grade 1/Grade NET szövettani megerősítése gasztrointesztinális, hasnyálmirigy, pulmonalis vagy ismeretlen elsődleges helyről.
• Áttétes vagy lokálisan előrehaladott és nem reszekálható betegség, képekkel mérhető
• A betegség progressziója a RECIST 1.1 szerint az elmúlt 6 hónapban, a helyi nyomozók által értékelve
• Legalább egy korábbi szisztémás kezelés (több mint 3 hétre felfüggesztve).
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) 0-2

• Jó szervműködés:

  • Hemoglobin > 8 g/dl
  • Neutrophilek ≥ 1500/mm³
  • Vérlemezkék > 90 000/mm³
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 x ULN [normális felső határ] vagy ≤ 5 x ULN májmetasztázisos betegeknél
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, kreatinin < 1,5 mg/dl

A szomatosztatin analógok egyidejű alkalmazása engedélyezett működő NET-ben szenvedő betegeknél.

Kirekesztés:

• Agresszív betegség, amely citotoxikus terápiát igényel
• Súlyos/kontrollálatlan társbetegségek, amelyek a résztvevőt alkalmatlannak tartják az everolimusz-kezelésre, a vizsgálók megítélése szerint.
• MINEN

Eljárások:

Az 1:1 arányú véletlenszerűsítést központilag a RedCap szoftver végzi az AC Camargo Cancer Centerben, Sao Paulo, Brasil.

• 5 mg-os csoport: a résztvevők 5 mg-os everolimust kapnak szájon át, naponta, folyamatosan
• 10 mg-os csoport: a résztvevők 10 mg everolimuszt kapnak szájon át, naponta, folyamatosan

A résztvevő 5 mg vagy 10 mg everolimuszt kap, és 1 (egy) tablettát kell bevennie szájon át, naponta egyszer, reggeli után, a randomizálástól számított 4 héten belül. A kezelés 4 hetente 1 kezelési ciklusnak felel meg. Minden ciklus megkezdése előtt a résztvevők orvosi látogatáson esnek át, hogy értékeljék a nemkívánatos hatásokat, a kórtörténetet, fizikális vizsgálatot és a vérvizsgálatok eredményeit.

CT-vizsgálatot (vagy MRI-t, ha alkalmazható) minden 3 ciklusban végeznek a kezelés daganatellenes hatásának értékelésére a progresszióig. A kezelés a daganat RECIST 1.1 szerinti progressziójáig, intolerancia/súlyos mellékhatásokig vagy a beleegyezés visszavonásáig tart.

A résztvevőket 4 hetente klinikailag és laboratóriumi vizsgálatokkal értékelik, amíg a kezelés káros hatásai megszűnnek. Azoknál a betegeknél, akik legalább egy adag everolimuszot kapnak, értékelni fogják a toxicitás előfordulását

Minta nagysága:

N = 100 beteg (karonként 50)

H0 = 50% progressziómentes 12 hónapos korban H1 = 42% progressziómentes 12 hónapban (a 95% CI alacsonyabb értéke, RADIANT vizsgálatok alapján) Alfa hiba (egyoldalú) = 5% Béta hiba = 10% kopási arány = 20%