Everolimus 5 mg vs 10 mg/die per pazienti con tumori neuroendocrini (EVENET)

Anche la tossicità dell’everolimus può essere grave e richiedere assistenza medica ospedaliera. In uno studio con più di 100 pazienti latinoamericani condotto dal nostro gruppo, circa il 20% dei pazienti con NET trattati con everolimus 10 mg/die presentava infezioni gravi, come polmonite, ascessi, pielonefrite, mentre il 7% sviluppava infezioni opportunistiche, come la toxoplasmosi. e pneumocistosi, che richiedono ricoveri ospedalieri.

Il razionale per testare 5 mg/die deriva dai risultati degli studi di fase I su everolimus, in cui una dose di 5 mg/die era sufficiente per inibire la proliferazione cellulare bloccando la via mTOR.

Pertanto, everolimus 5 mg/die sembra avere effetti antitumorali equivalenti a 10 mg/die, ma è meno tossico di 10 mg/die. Dati retrospettivi del nostro centro suggeriscono inoltre che la dose di 5 mg è simile alla dose di 10 mg al giorno in termini di tempo al fallimento del trattamento nei pazienti con NET avanzati (dati non pubblicati).

Obiettivi:

• Valutare se everolimus alla dose di 5 mg/die possa essere altrettanto efficace, ma più sicuro, di 10 mg/die nel trattamento di pazienti con NET avanzato.
• Confrontare la sopravvivenza libera da progressione e il tempo al fallimento del trattamento tra i bracci dello studio
• Confrontare la risposta radiologica utilizzando i criteri RECIST v.1.1.
• Confrontare la frequenza delle tossicità di grado > 1 utilizzando CTCAE v.5.0.
• Valutare la tollerabilità misurando la frequenza e l’intensità degli eventi avversi misurati secondo i criteri CTCAE versione 5.0 e la necessità di interruzione temporanea o permanente di everolimus.

Metodi:

Studio clinico randomizzato, in aperto, di fase II quasi equivalente su everolimus orale 5 mg vs 10 mg per via orale/giornaliera e continua in pazienti con NET metastatico di Grado 1 o Grado 2, con progressione del tumore o intolleranza ad almeno una linea di trattamento e con progressione radiologica della malattia entro 6 mesi.

Criteri di ammissibilità:

Inclusione:

• Conferma istologica di NET di grado 1/grado 2 ben differenziati da siti primari gastrointestinali, pancreatici, polmonari o sconosciuti.
• Malattia metastatica o localmente avanzata e non resecabile, misurabile mediante immagini
• Progressione della malattia secondo RECIST 1.1 negli ultimi 6 mesi valutata da ricercatori locali
• Almeno una precedente linea di trattamento sistemico (sospesa per più di 3 settimane).
• Gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) 0-2

• Buona funzionalità degli organi:

  • Emoglobina > 8 g/dl
  • Neutrofili ≥ 1.500/mm³
  • Piastrine > 90.000/mm³
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN [limite superiore della norma] o ≤ 5 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche
  • Bilirubina ≤ 1,5 x ULN, creatinina < 1,5 mg/dl

L'uso concomitante di analoghi della somatostatina è consentito nei pazienti con NET funzionante.

Esclusione:

• Malattia aggressiva che richiede terapia citotossica
• Condizioni di comorbidità gravi/incontrollate che ritengono il partecipante non idoneo alla terapia con everolimus, secondo il giudizio degli investigatori.
• MiNEN

Procedure:

La randomizzazione 1:1 verrà eseguita centralmente dal software RedCap presso l'AC Camargo Cancer Center, San Paolo, Brasile.

• Gruppo 5 mg: i partecipanti riceveranno everolimus alla dose di 5 mg, per via orale, al giorno, in modo continuo
• Gruppo Gruppo da 10 mg: i partecipanti riceveranno everolimus alla dose di 10 mg, per via orale, al giorno, in modo continuo

Il partecipante riceverà everolimus 5 mg o 10 mg e dovrà assumere 1 (una) compressa, per via orale, una volta al giorno, dopo colazione, a partire entro 4 settimane dalla randomizzazione. Ogni 4 settimane di trattamento corrisponderà ad 1 ciclo di trattamenti. Prima di iniziare ogni ciclo, i partecipanti verranno sottoposti a visita medica per valutare gli effetti indesiderati, l'anamnesi, l'esame obiettivo e controllare i risultati degli esami del sangue.

Le scansioni TC (o MRI, se applicabile) verranno eseguite ogni 3 cicli per valutare l'effetto antitumorale del trattamento fino alla progressione. Il trattamento durerà fino alla progressione del tumore secondo RECIST 1.1, intolleranza/effetti avversi gravi o ritiro del consenso.

I partecipanti verranno valutati clinicamente e con test di laboratorio ogni 4 settimane fino alla risoluzione di eventuali effetti avversi del trattamento. I pazienti che ricevono almeno una dose di everolimus saranno valutati per l'eventuale comparsa di tossicità

Misura di prova:

N=100 pazienti (50 per braccio)

H0= 50% libero da progressione a 12 mesi H1= 42% libero da progressione a 12 mesi (valore inferiore dell'IC al 95%, basato su studi RADIANT) Errore alfa (unilaterale) = 5% Errore beta = 10% Tasso di attrito = 20%