Эверолимус 5 мг по сравнению с дозой 10 мг/сут для пациентов с нейроэндокринными опухолями (EVENET)

Токсичность эверолимуса также может быть серьезной и требовать медицинской помощи в больнице. В исследовании с участием более 100 пациентов из Латинской Америки, проведенном нашей группой, примерно у 20% пациентов с НЭО, получавших эверолимус в дозе 10 мг/день, были серьезные инфекции, такие как пневмония, абсцессы, пиелонефрит, а у 7% развивались оппортунистические инфекции, такие как токсоплазмоз. и пневмоцистоз, требующий госпитализации.

Обоснование тестирования 5 мг/день основано на результатах испытаний эверолимуса фазы I, где доза 5 мг/день была достаточна для ингибирования пролиферации клеток путем блокирования пути mTOR.

Таким образом, эверолимус в дозе 5 мг/день оказывает противоопухолевое действие, эквивалентное дозе 10 мг/день, но он менее токсичен, чем 10 мг/день. Ретроспективные данные нашего центра также показывают, что доза 5 мг аналогична дозе 10 мг/день с точки зрения времени до неэффективности лечения у пациентов с развитыми НЭО (неопубликованные данные).

Цели:

• Оценить, может ли эверолимус в дозе 5 мг/день быть столь же эффективным, но более безопасным, как 10 мг/день, при лечении пациентов с развитой НЭО.
• Сравнить выживаемость без прогрессирования и время до неудачи лечения в группах исследования.
• Сравнить радиологический ответ с использованием критериев RECIST v.1.1.
• Сравнить частоту токсичности > 1 степени с использованием CTCAE v.5.0.
• Оценить переносимость путем измерения частоты и интенсивности нежелательных явлений, измеряемых критериями CTCAE версии 5.0, и необходимости временного или постоянного прекращения приема эверолимуса.

Методы:

Рандомизированное открытое почти эквивалентное клиническое исследование II фазы перорального эверолимуса в дозе 5 мг в дозе 10 мг перорально/ежедневно и непрерывно у пациентов с метастатическим НЭО 1 или 2 степени тяжести, с прогрессированием опухоли или непереносимостью хотя бы одной линии лечения и при рентгенологическом прогрессировании заболевания в течение 6 мес.

Критерии отбора:

Включение:

• Гистологическое подтверждение высокой дифференцировки НЭО 1/2 степени из желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, легких или неизвестных первичных локализаций.
• Метастатическое или местно-распространенное и неоперабельное заболевание, измеряемое с помощью изображений
• Прогрессирование заболевания по шкале RECIST 1.1 за последние 6 месяцев, оцененное местными исследователями.
• По крайней мере, одна предыдущая линия системного лечения (приостановлена ​​более чем на 3 недели).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0–2

• Хорошая функция органов:

  • Гемоглобин > 8 г/дл
  • Нейтрофилы ≥ 1500/мм³
  • Тромбоциты > 90 000/мм³
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН [верхняя граница нормы] или ≤ 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печени
  • Билирубин ≤ 1,5 x ВГН, креатинин < 1,5 мг/дл

Одновременное применение аналогов соматостатина разрешено пациентам с функционирующим НЭО.

Исключение:

• Агрессивное заболевание, требующее цитотоксической терапии.
• Тяжелые/неконтролируемые сопутствующие заболевания, при которых участник считается непригодным для терапии эверолимусом, по мнению исследователей.
• МинЕН

Процедуры:

Рандомизация 1:1 будет выполняться централизованно с помощью программного обеспечения RedCap в онкологическом центре AC Camargo, Сан-Паулу, Бразилия.

• Группа 5 мг: участники будут получать эверолимус в дозе 5 мг перорально в день непрерывно.
• Группа 10 мг: участники будут получать эверолимус в дозе 10 мг перорально в день непрерывно.

Участник получит эверолимус в дозе 5 мг или 10 мг и должен принимать по 1 (одной) таблетке перорально один раз в день после завтрака, начиная в течение 4 недель с момента рандомизации. Каждые 4 недели лечения будут соответствовать 1 циклу лечения. Перед началом каждого цикла участники пройдут медицинский осмотр для оценки нежелательных эффектов, изучения истории болезни, физического осмотра и проверки результатов анализов крови.

КТ (или МРТ, если применимо) будет проводиться каждые 3 цикла для оценки противоопухолевого эффекта лечения до прогрессирования. Лечение будет продолжаться до прогрессирования опухоли по шкале RECIST 1.1, появления непереносимости/серьезных побочных эффектов или отзыва согласия.

Участники будут проходить клиническое и лабораторное обследование каждые 4 недели до разрешения любых побочных эффектов лечения. Пациенты, получившие хотя бы одну дозу эверолимуса, будут обследованы на предмет возникновения токсичности.

Размер образца:

N=100 пациентов (50 на группу)

H0= 50% отсутствия прогрессирования через 12 месяцев H1= 42% отсутствия прогрессирования через 12 месяцев (нижнее значение 95% ДИ, на основе исследований RADIANT) Альфа-ошибка (односторонняя) = 5% Бета-ошибка = 10% Коэффициент отсева = 20%