Everolimus 5 mg vs. 10 mg/Tag für Patienten mit neuroendokrinen Tumoren (EVENET)

Auch eine Everolimus-Toxizität kann schwerwiegend sein und medizinische Hilfe im Krankenhaus erfordern. In einer von unserer Gruppe durchgeführten Studie mit mehr als 100 lateinamerikanischen Patienten hatten etwa 20 % der Patienten mit NET, die mit 10 mg Everolimus pro Tag behandelt wurden, schwere Infektionen wie Lungenentzündung, Abszesse und Pyelonephritis, wobei 7 % opportunistische Infektionen wie Toxoplasmose entwickelten und Pneumozystose, die Krankenhauseinweisungen erfordert.

Der Grund für den Test von 5 mg/Tag ergibt sich aus den Ergebnissen von Phase-I-Studien mit Everolimus, bei denen eine Dosis von 5 mg/Tag ausreichte, um die Zellproliferation durch Blockierung des mTOR-Signalwegs zu hemmen.

Daher scheint Everolimus 5 mg/Tag eine Antitumorwirkung zu haben, die der von 10 mg/Tag entspricht, aber es ist weniger toxisch als 10 mg/Tag. Retrospektive Daten aus unserem Zentrum deuten auch darauf hin, dass 5 mg im Hinblick auf die Zeit bis zum Versagen der Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittenen NETs mit 10 mg/Tag vergleichbar sind (unveröffentlichte Daten).

Ziele:

• Es sollte beurteilt werden, ob Everolimus in einer Dosis von 5 mg/Tag bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener NET genauso wirksam, aber sicherer sein kann wie 10 mg/Tag.
• Vergleich des progressionsfreien Überlebens und der Zeit bis zum Behandlungsversagen zwischen den Studienarmen
• Vergleich der radiologischen Reaktion anhand der RECIST v.1.1-Kriterien.
• Vergleich der Häufigkeit von Toxizitäten des Grades > 1 mithilfe von CTCAE v.5.0.
• Zur Beurteilung der Verträglichkeit durch Messung der Häufigkeit und Intensität unerwünschter Ereignisse, gemessen anhand der CTCAE-Kriterien der Version 5.0, und der Notwendigkeit einer vorübergehenden oder dauerhaften Unterbrechung der Everolimus-Therapie.

Methoden:

Randomisierte, offene, nahezu äquivalente klinische Phase-II-Studie mit oralem Everolimus 5 mg vs. 10 mg oral/täglich und kontinuierlich bei Patienten mit metastasiertem NET Grad 1 oder Grad 2, mit Tumorprogression oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens einer Behandlungslinie und mit radiologischer Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten.

Zulassungskriterien:

Aufnahme:

• Histologische Bestätigung eines gut differenzierten NET Grad 1/Grad 2 aus gastrointestinalen, pankreatischen, pulmonalen oder unbekannten Primärherden.
• Metastasierte oder lokal fortgeschrittene und nicht resezierbare Erkrankung, messbar durch Bilder
• Krankheitsverlauf gemäß RECIST 1.1 in den letzten 6 Monaten, beurteilt durch örtliche Forscher
• Mindestens eine vorherige systemische Behandlungslinie (mehr als 3 Wochen ausgesetzt).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• Gute Organfunktion:

  • Hämoglobin > 8 g/dl
  • Neutrophile ≥ 1.500/mm³
  • Blutplättchen > 90.000/mm³
  • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN [Obergrenze des Normalwerts] oder ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, Kreatinin < 1,5 mg/dl

Die gleichzeitige Anwendung von Somatostatin-Analoga ist bei Patienten mit funktionierendem NET erlaubt.

Ausschluss:

• Aggressive Erkrankung, die eine zytotoxische Therapie erfordert
• Schwere/unkontrollierte komorbide Zustände, die den Teilnehmer nach Einschätzung des Prüfarztes für eine Everolimus-Therapie ungeeignet machen.
• Minen

Verfahren:

Die 1:1-Randomisierung wird zentral von der RedCap-Software im AC Camargo Cancer Center in Sao Paulo, Brasilien, durchgeführt.

• Gruppe 5 mg: Die Teilnehmer erhalten kontinuierlich Everolimus in einer Dosis von 5 mg oral pro Tag
• Gruppe 10 mg Gruppe: Die Teilnehmer erhalten kontinuierlich Everolimus in einer Dosis von 10 mg oral pro Tag

Der Teilnehmer erhält 5 mg oder 10 mg Everolimus und muss innerhalb von 4 Wochen nach der Randomisierung einmal täglich nach dem Frühstück 1 (eine) Tablette oral einnehmen. Alle 4 Behandlungswochen entsprechen einem Behandlungszyklus. Vor Beginn jedes Zyklus werden die Teilnehmer einem Arztbesuch unterzogen, um unerwünschte Wirkungen, die Krankengeschichte, eine körperliche Untersuchung und die Ergebnisse von Blutuntersuchungen zu beurteilen.

CT-Scans (oder MRT, falls zutreffend) werden alle 3 Zyklen durchgeführt, um die Antitumorwirkung der Behandlung bis zum Fortschreiten zu beurteilen. Die Behandlung dauert bis zum Fortschreiten des Tumors gemäß RECIST 1.1, Unverträglichkeit/schweren Nebenwirkungen oder Widerruf der Einwilligung.

Die Teilnehmer werden alle 4 Wochen klinisch und mit Labortests untersucht, bis etwaige Nebenwirkungen der Behandlung abgeklungen sind. Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimus erhalten, werden auf das Auftreten von Toxizitäten untersucht

Probengröße:

N=100 Patienten (50 pro Arm)

H0 = 50 % progressionsfrei nach 12 Monaten H1 = 42 % progressionsfrei nach 12 Monaten (unterer Wert des 95 %-KI, basierend auf RADIANT-Studien) Alpha-Fehler (einseitig) = 5 % Beta-Fehler = 10 % Fluktuationsrate = 20 %