Ewerolimus 5 mg vs 10 mg/dziennie dla pacjentów z guzami neuroendokrynnymi (EVENET)

Toksyczność ewerolimusu może być również poważna i wymagać hospitalizacji. W badaniu przeprowadzonym przez naszą grupę z udziałem ponad 100 pacjentów z Ameryki Łacińskiej, około 20% pacjentów z NET leczonych ewerolimusem w dawce 10 mg/dobę miało poważne zakażenia, takie jak zapalenie płuc, ropnie, odmiedniczkowe zapalenie nerek, a u 7% rozwinęły się zakażenia oportunistyczne, takie jak toksoplazmoza i pneumocystoza, wymagająca hospitalizacji.

Uzasadnienie stosowania dawki 5 mg/dobę wynika z wyników badań I fazy ewerolimusu, w których dawka 5 mg/dobę była wystarczająca do zahamowania proliferacji komórek poprzez blokowanie szlaku mTOR.

Dlatego wydaje się, że ewerolimus w dawce 5 mg/dobę ma działanie przeciwnowotworowe równoważne dawce 10 mg/dobę, ale jest mniej toksyczny niż dawka 10 mg/dobę. Dane retrospektywne z naszego ośrodka sugerują również, że dawka 5 mg jest podobna do dawki 10 mg/dobę pod względem czasu do niepowodzenia leczenia u pacjentów z zaawansowanymi NET (dane niepublikowane).

Cele:

• Ocena, czy ewerolimus w dawce 5 mg/d. może być równie skuteczny, ale bezpieczniejszy, jak 10 mg/d. w leczeniu chorych na zaawansowaną NET.
• Porównanie czasu przeżycia wolnego od progresji i czasu do niepowodzenia leczenia pomiędzy ramionami badania
• Porównanie odpowiedzi radiologicznej przy użyciu kryteriów RECIST v.1.1.
• Porównanie częstotliwości toksyczności stopnia > 1 przy użyciu CTCAE v.5.0.
• Ocena tolerancji poprzez pomiar częstości i intensywności zdarzeń niepożądanych mierzonych za pomocą kryteriów CTCAE wersja 5.0 oraz potrzebę czasowego lub stałego przerwania leczenia ewerolimusem.

Metody:

Randomizowane, otwarte badanie kliniczne II fazy, prawie równoważne, dotyczące ewerolimusu doustnego w dawce 5 mg w porównaniu z 10 mg doustnie/na dobę i w sposób ciągły u pacjentów z NET z przerzutami stopnia 1. lub 2., z progresją nowotworu lub nietolerancją co najmniej jednej linii leczenia i z radiologiczną progresją choroby w ciągu 6 miesięcy.

Kryteria kwalifikacji:

Włączenie:

• Histologiczne potwierdzenie dobrze zróżnicowanego NET stopnia 1/stopnia 2 z przewodu pokarmowego, trzustki, płuc lub nieznanego ogniska pierwotnego.
• Choroba przerzutowa lub miejscowo zaawansowana i nieoperacyjna, mierzalna obrazowo
• Progresja choroby według RECIST 1.1 w ciągu ostatnich 6 miesięcy oceniana przez lokalnych badaczy
• Co najmniej jedna poprzednia linia leczenia systemowego (zawieszona na dłużej niż 3 tygodnie).
• Wschodnia Spółdzielcza Grupa Onkologiczna (ECOG) 0-2

• Dobra funkcja narządów:

  • Hemoglobina > 8 g/dL
  • Neutrofile ≥ 1500/mm3
  • Płytki krwi > 90 000/mm3
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN [górna granica normy] lub ≤ 5 x GGN w przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby
  • Bilirubina ≤ 1,5 x GGN, kreatynina < 1,5 mg/dL

Jednoczesne stosowanie analogów somatostatyny jest dozwolone u pacjentów z funkcjonującym NET.

Wykluczenie:

• Agresywna choroba wymagająca leczenia cytotoksycznego
• Ciężkie/niekontrolowane choroby współistniejące, które w ocenie badaczy uznają uczestnika za niekwalifikującego się do leczenia ewerolimusem.
• MINEN

Procedury:

Randomizacja 1:1 zostanie przeprowadzona centralnie przez oprogramowanie RedCap w AC Camargo Cancer Center w Sao Paulo w Brazylii.

• Grupa 5 mg: uczestnicy będą otrzymywać ewerolimus w dawce 5 mg doustnie dziennie, w sposób ciągły
• Grupa Grupa 10 mg: uczestnicy będą otrzymywać ewerolimus w dawce 10 mg doustnie, dziennie, w sposób ciągły

Uczestnik otrzyma ewerolimus w dawce 5 mg lub 10 mg i musi przyjmować 1 (jedną) tabletkę doustnie, raz dziennie, po śniadaniu, rozpoczynając w ciągu 4 tygodni od randomizacji. Każde 4 tygodnie leczenia odpowiadają 1 cyklowi leczenia. Przed rozpoczęciem każdego cyklu uczestnicy przejdą wizytę lekarską w celu oceny działań niepożądanych, wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego oraz sprawdzenia wyników badań krwi.

Skany CT (lub MRI, jeśli ma to zastosowanie) będą wykonywane co 3 cykle w celu oceny efektu przeciwnowotworowego leczenia aż do progresji. Leczenie będzie trwało do czasu progresji guza według RECIST 1.1, wystąpienia nietolerancji/ciężkich działań niepożądanych lub wycofania zgody.

Uczestnicy będą poddawani ocenie klinicznej i testom laboratoryjnym co 4 tygodnie, aż do ustąpienia wszelkich działań niepożądanych leczenia. Pacjenci, którzy otrzymają co najmniej jedną dawkę ewerolimusu zostaną poddani ocenie pod kątem wystąpienia działań toksycznych

Wielkość próbki:

N=100 pacjentów (50 na ramię)

H0= 50% brak progresji po 12 miesiącach H1= 42% brak progresji po 12 miesiącach (niższa wartość 95% CI, na podstawie badań RADIANT) Błąd alfa (jednostronny) = 5% Błąd beta = 10% Wskaźnik ścierania = 10% 20%