Everolimus 5 mg vs 10 mg/dia para pacientes com tumores neuroendócrinos (EVENET)

A toxicidade do everolimus também pode ser grave, exigindo assistência médica hospitalar. Em estudo com mais de 100 pacientes latino-americanos liderado por nosso grupo, aproximadamente 20% dos pacientes com TNE tratados com everolimus 10mg/dia apresentaram infecções graves, como pneumonia, abscessos, pielonefrite, sendo que 7% desenvolveram infecções oportunistas, como toxoplasmose e pneumocistose, exigindo internações hospitalares.

A justificativa para testar 5 mg/dia vem dos resultados dos ensaios de fase I do everolimus, onde uma dose de 5 mg/dia foi suficiente para inibir a proliferação celular, bloqueando a via mTOR.

Portanto, everolimus 5mg/dia parece ter efeitos antitumorais equivalentes a 10mg/dia, mas é menos tóxico que 10mg/dia. Dados retrospectivos do nosso centro também sugerem que 5mg é semelhante a 10mg/dia em termos de tempo até falha do tratamento em pacientes com TNEs avançados (dados não publicados).

Objetivos.

• Avaliar se o everolimus na dose de 5 mg/dia pode ser tão eficaz, porém mais seguro, quanto 10 mg/dia no tratamento de pacientes com TNE avançado.
• Para comparar a sobrevida livre de progressão e o tempo até a falha do tratamento entre os braços do estudo
• Para comparar a resposta radiológica usando os critérios RECIST v.1.1.
• Comparar a frequência de toxicidades grau > 1 usando CTCAE v.5.0.
• Avaliar a tolerabilidade medindo a frequência e intensidade dos eventos adversos medidos pelos critérios CTCAE versão 5.0 e a necessidade de interrupção temporária ou permanente do everolimus.

Métodos:

Ensaio clínico randomizado, aberto, de fase II de quase equivalência de everolimus oral 5 mg vs 10 mg oral/diário e continuamente em pacientes com TNE metastático de Grau 1 ou Grau 2, com progressão tumoral ou intolerância a pelo menos uma linha de tratamento e com progressão radiológica da doença em 6 meses.

Critério de eleição:

Inclusão:

• Confirmação histológica de TNE de Grau 1/Grau 2 bem diferenciado de locais primários gastrointestinais, pancreáticos, pulmonares ou desconhecidos.
• Doença metastática ou localmente avançada e irressecável, mensurável por imagens
• Progressão da doença pelo RECIST 1.1 nos últimos 6 meses avaliada por investigadores locais
• Pelo menos uma linha anterior de tratamento sistêmico (suspenso por mais de 3 semanas).
• Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) 0-2

• Bom funcionamento do órgão:

  • Hemoglobina > 8 g/dL
  • Neutrófilos ≥ 1.500/mm³
  • Plaquetas > 90.000/mm³
  • Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN [limite superior do normal] ou ≤ 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas
  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN, creatinina < 1,5 mg/dL

O uso concomitante de análogos da somatostatina é permitido para pacientes com TNE funcionante.

Exclusão:

• Doença agressiva que requer terapia citotóxica
• Condições comórbidas graves/não controladas que consideram o participante inadequado para a terapia com everolimus, de acordo com o julgamento dos investigadores.
• MiNEN

Procedimentos:

A randomização 1:1 será realizada centralmente pelo software RedCap no AC Camargo Cancer Center, São Paulo, Brasil.

• Grupo 5 mg: os participantes receberão everolimus na dose de 5 mg, por via oral, por dia, continuamente
• Grupo Grupo 10 mg: os participantes receberão everolimus na dose de 10 mg, por via oral, por dia, continuamente

O participante receberá everolimus 5mg ou 10mg e deverá tomar 1 (um) comprimido, por via oral, uma vez ao dia, após o café da manhã, a partir de 4 semanas a partir da randomização. Cada 4 semanas de tratamento corresponderá a 1 ciclo de tratamento. Antes de iniciar cada ciclo, os participantes passarão por uma consulta médica para avaliação de efeitos indesejáveis, histórico médico, exame físico e verificação de resultados de exames de sangue.

Tomografias computadorizadas (ou ressonância magnética, se aplicável) serão realizadas a cada 3 ciclos para avaliar o efeito antitumoral do tratamento até a progressão. O tratamento durará até a progressão do tumor por RECIST 1.1, intolerância/efeitos adversos graves ou retirada do consentimento.

Os participantes serão avaliados clinicamente e com exames laboratoriais a cada 4 semanas até resolução de quaisquer efeitos adversos do tratamento. Os pacientes que receberem pelo menos uma dose de everolimus serão avaliados quanto à ocorrência de toxicidades

Tamanho da amostra:

N=100 pacientes (50 por braço)

H0= 50% livre de progressão aos 12 meses H1= 42% livre de progressão aos 12 meses (valor inferior do IC de 95%, com base em ensaios RADIANT) Erro alfa (unilateral) = 5% Erro beta = 10% Taxa de atrito = 20%