Everolimus 5 mg versus 10 mg/dag voor patiënten met neuro-endocriene tumoren (EVENET)

De toxiciteit van everolimus kan ook ernstig zijn, waardoor medische hulp in het ziekenhuis nodig is. In een onderzoek met meer dan 100 Latijns-Amerikaanse patiënten onder leiding van onze groep had ongeveer 20% van de patiënten met NET die werden behandeld met everolimus 10 mg/dag ernstige infecties, zoals longontsteking, abcessen en pyelonefritis, terwijl 7% opportunistische infecties ontwikkelde, zoals toxoplasmose. en pneumocystose, waarvoor ziekenhuisopnames nodig zijn.

De reden voor het testen van 5 mg/dag komt voort uit de resultaten van fase I-onderzoeken met everolimus, waarbij een dosis van 5 mg/dag voldoende was om de celproliferatie te remmen door de mTOR-route te blokkeren.

Daarom lijkt everolimus 5 mg/dag een antitumoreffect te hebben dat gelijkwaardig is aan dat van 10 mg/dag, maar het is minder giftig dan 10 mg/dag. Retrospectieve gegevens van ons centrum suggereren ook dat 5 mg vergelijkbaar is met 10 mg/dag in termen van tijd tot falen van de behandeling bij patiënten met geavanceerde NET’s (niet-gepubliceerde gegevens).

Doelstellingen:

• Om te evalueren of everolimus in een dosis van 5 mg/dag even effectief, maar veiliger, kan zijn als 10 mg/dag bij de behandeling van patiënten met gevorderde NET.
• Om de progressievrije overleving en de tijd tot het falen van de behandeling tussen de onderzoeksarmen te vergelijken
• Om de radiologische respons te vergelijken met behulp van RECIST v.1.1-criteria.
• Om de frequentie van graad > 1-toxiciteiten te vergelijken met behulp van CTCAE v.5.0.
• Om de verdraagbaarheid te beoordelen door het meten van de frequentie en intensiteit van bijwerkingen gemeten aan de hand van de criteria van CTCAE versie 5.0 en de noodzaak van tijdelijke of permanente onderbreking van everolimus.

Methoden:

Gerandomiseerd, open-label, fase II bijna-equivalentie klinisch onderzoek met oraal everolimus 5 mg versus 10 mg oraal/dagelijks en continu bij patiënten met graad 1 of graad 2 gemetastaseerde NET, met tumorprogressie of intolerantie voor ten minste één behandelingslijn en met radiologische ziekteprogressie binnen 6 maanden.

Geschiktheidscriteria:

Inclusie:

• Histologische bevestiging van goed gedifferentieerde Graad 1/Graad 2 NET vanuit gastro-intestinale, pancreas-, pulmonale of onbekende primaire locaties.
• Gemetastaseerde of lokaal gevorderde en niet-reseceerbare ziekte, meetbaar door middel van beelden
• Ziekteprogressie volgens RECIST 1.1 in de afgelopen 6 maanden, beoordeeld door lokale onderzoekers
• Ten minste één eerdere systemische behandelingslijn (langer dan 3 weken opgeschort).
• Oostelijke Coöperatieve Oncologiegroep (ECOG) 0-2

• Goede orgaanfunctie:

  • Hemoglobine > 8 g/dl
  • Neutrofielen ≥ 1.500/mm³
  • Bloedplaatjes > 90.000/mm³
  • Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN [bovengrens van normaal] of ≤ 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen
  • Bilirubine ≤ 1,5 x ULN, creatinine < 1,5 mg/dl

Gelijktijdig gebruik van somatostatine-analogen is toegestaan ​​voor patiënten met functionerende NET.

Uitsluiting:

• Agressieve ziekte die cytotoxische therapie vereist
• Ernstige/ongecontroleerde comorbide aandoeningen die de deelnemer ongeschikt achten voor behandeling met everolimus, volgens het oordeel van de onderzoekers.
• MijnEN

Procedures:

Randomisatie 1:1 zal centraal worden uitgevoerd door RedCap-software in het AC Camargo Cancer Center, Sao Paulo, Brazilië.

• Groep 5 mg: deelnemers krijgen continu oraal everolimus in een dosis van 5 mg per dag
• Groep 10 mg groep: deelnemers krijgen continu oraal everolimus in een dosis van 10 mg per dag

De deelnemer krijgt everolimus 5 mg of 10 mg en moet eenmaal daags, na het ontbijt, 1 (één) tablet oraal innemen, te beginnen binnen 4 weken na randomisatie. Elke 4 weken behandeling komt overeen met 1 behandelingscyclus. Voordat aan elke cyclus wordt begonnen, ondergaan de deelnemers een medisch bezoek om de bijwerkingen, de medische geschiedenis, het lichamelijk onderzoek en de resultaten van bloedtesten te beoordelen.

Elke 3 cycli zullen CT-scans (of MRI, indien van toepassing) worden uitgevoerd om het antitumoreffect van de behandeling tot aan de progressie te beoordelen. De behandeling zal duren tot tumorprogressie volgens RECIST 1.1, intolerantie/ernstige bijwerkingen of intrekking van de toestemming.

Deelnemers worden elke vier weken klinisch en met laboratoriumtests geëvalueerd totdat eventuele nadelige effecten van de behandeling zijn verdwenen. Patiënten die ten minste één dosis everolimus krijgen, zullen worden beoordeeld op het optreden van toxiciteiten

Steekproefgrootte:

N=100 patiënten (50 per arm)

H0= 50% progressievrij na 12 maanden H1= 42% progressievrij na 12 maanden (inferieure waarde van het 95% BI, gebaseerd op RADIANT-onderzoeken) Alfafout (eenzijdig) = 5% Bètafout = 10% Uitvalspercentage = 20%