R/r B-ALL における TCR リザーブドおよび Power3 遺伝子ノックアウト同種 CD19 標的 CAR-T 細胞療法
難治性/再発性 B 細胞性急性リンパ性白血病の成人を対象とした TCR リザーブドおよび Power3 遺伝子ノックアウト同種 CD19 標的 CAR-T 細胞療法の安全性と有効性を評価する第 1/2 相単施設研究
キメラ抗原受容体（CAR）-T（CD19を標的とする、TRACおよびPower3の二重遺伝子が欠失した同種CAR-T細胞産物）の安全性と有効性は、ATHENA試験（NCT06014073）のNHL対象者を対象として厳格な評価を受けています。 予期せぬことに、製品からの初期残留 CD3 陽性 CAR T の拡大は、例外なく患者の末梢血 (PB) で測定されました。 宿主免疫の再構成と検出可能な B 細胞の出現を伴い、CD3 陽性同種異系 CAR T 細胞は、CD3 陰性 CAR T 細胞と比較して、増幅に関して説得力のある利点を示しました。 CD3陽性CAR T細胞集団の増幅は宿主B細胞の回復を動的に抑制し、おそらく腫瘍の再発または進行を監視したが、典型的な移植片対宿主病（GvHD）は誘発しなかった。 さらに、一連の in vitro 実験では、宿主 T 細胞と TCR が保持された Power3 欠失同種 CAR T 細胞の間の HLA 不一致の兄弟殺しが顕著に減少したことを示し、これは研究者らが観察した臨床安全性の日付と組み合わせると、ゲノム性 T 細胞のみが安全性を維持するという考えを裏付けるものとなった。アロCAR T細胞におけるPower3遺伝子の欠失は、GvHDおよび宿主T細胞媒介性拒絶反応を克服するのに十分である。
この研究では、研究者らはCAR T細胞を調製するために健康なドナーからのT細胞のPower3遺伝子を無効にする。 このアプローチは、CAR T 細胞の持続性シグナル伝達を利用し、持続性を高め、治療に対する反応を改善します。 この研究の目的は、B 細胞急性リンパ性白血病 (B-ALL) における同種 Power3 ノックアウト CD19 CAR-T の安全性と有効性を評価することです。
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
フェーズ 1 (用量漸増)
フェーズ 1 では、6 ～ 18 人の被験者が登録されます。 被験者は同種Power3ノックアウトCD19 CAR-T細胞療法（1×10^6細胞/kg、3×10^6細胞/kg、6×10^6細胞/kg）を低用量から「3 + 3」原則に従った高用量：
３人の被験者が、用量レベルに対応するコホートに登録される。 3 人の被験者からなるコホート中の 1 人の被験者が用量制限毒性 (DLT) を経験した場合、追加の 3 人の被験者が現在の用量レベルで登録されます。 安全上の理由から、同種異系Power3ノックアウトCD19 CAR-Tの投与は、各コホートの最初の2人の被験者の間で28日ずつずらされる。 そして、残りの各コホートについては、同種異系Power3ノックアウトCD19 CAR-Tの投与は、次のコホートに入る前に28日間ずらされることになる。
フェーズ 2 (拡大コホート)
第 2 相では、10 ～ 12 人の被験者が登録され、最大耐量 (MTD)、DLT の発生、得られた有効性結果、薬物動態に基づいて決定される第 2 相推奨用量 (RP2D) の用量で細胞注入を受けます。 /薬力学およびフェーズ1に基づくその他のデータ。
目的
フェーズ 1 の主な目的は、難治性/再発 (r/r) B-ALL 患者における同種 Power3 ノックアウト CD19 CAR-T の忍容性と安全性を評価し、RP2D を判定することでした。 第 2 相試験の主な目的は、上記の集団における同種 Power3 ノックアウト CD19 CAR-T の有効性を評価することでした。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Weidong Han, Ph.D.
- 電話番号：+86-010-55499341
- メール：hanwdrsw@sina.com
研究場所
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Beijing、中国
- まだ募集していません
- Department of Hematology, Peking Union Medical College Hospital
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コンタクト：
- Jian Li, M.D.
- 電話番号：18610852525
- メール：Lijian@pumch.cn
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コンタクト：
- Jun Feng, M.D.
- 電話番号：13601394328
- メール：fengjun@pumch.cn
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Beijing、中国
- 募集
- Department of Hematology, Chinese PLA General Hospital
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コンタクト：
- Yu Jing
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副調査官：
- Yu Jing
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副調査官：
- Xiaoning Gao
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副調査官：
- Yanfen Li
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副調査官：
- Bo Cai
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Changzhi、中国
- 募集
- Department of Hematology, Heping Hospital Affiliated to Changzhi Medical College
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コンタクト：
- Xuliang Shen
-
Tianjin、中国
- 募集
- Department of Hematology, Tianjin First Central Hospital
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コンタクト：
- Mingfeng Zhao, M.D.
- 電話番号：13752640369
- メール：mingfengzhao@sina.com
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Tianjin、中国
- 募集
- Immune Cell Therapy Center, Blood Disease Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
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コンタクト：
- Ying Wang
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Beijing Municipality
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Beijing、Beijing Municipality、中国、100853
- 募集
- Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
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副調査官：
- Qingming Yang, M.D.
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副調査官：
- Chunmeng Wang, M.S.
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副調査官：
- Yang Liu, M.D.
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コンタクト：
- Weidong Han, M.D.
- 電話番号：+86-010-66937463
- メール：hanwdrsw@sina.com
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副調査官：
- Jinhong Shi, M.S.
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 年齢は 16 ～ 70 歳 (両端を含む)。
ガイドラインに従って、r/r CD19+ B-ALL の患者 (NCCN、2019)
- 形態学的に骨髄内に 5% 以上の白血病性芽球が確認された。
- または、最後の導入治療の終了時に、マルチパラメーターフローサイトメトリーおよび/または定量的ポリメラーゼ連鎖反応によって評価される、1x10^-3の定量可能なMRD負荷を示します。
再発疾患は次のように定義されます。
- 2 回目以降の骨髄再発、または、
- 同種HSCT後の骨髄再発。
難治性疾患は、標準的な化学療法レジメンの 2 サイクル後に初期 CR に達しないことによって定義されます (一次難治性)。 初期寛解後にその後の化学療法レジメンに対して抵抗性を示した対象は、化学療法抵抗性であるとみなされた。
- 以前の治療による毒性は安定しており、グレード 1 以下に回復している必要があります (血液毒性および脱毛症などの臨床的に重大ではない毒性を除く)。
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス ≤ 2。
適切な腎臓、肝臓、肺、心臓の機能は次のように定義されます。
- 血清クレアチニン≤1.5 正常（ULN）の上限、またはクレアチニンクリアランス（Cockcroft Gault による推定）≧ 60 mL/分。
- 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (ALT/AST) ≤ 3 正常上限 (ULN);総ビリルビン≤ 1.5 ULN。ただし、3) ギルバート症候群の被験者は除きます。
- 心臓駆出率が 50% 以上、心エコー図 (ECHO) で心嚢液貯留の証拠がなく、臨床的に重要な心電図 (ECG) 所見がない。
- 凝固機能: 国際正規化比 (INR) ≤ 正常上限値 (ULN) の 1.5 倍、および活性化部分トロンボプラスチン時間 (APTT) ≤ ULN の 1.5 倍。
- 室内空気のベースライン酸素飽和度 >91%。
- 同意時から条件付け化学療法終了後6ヶ月まで避妊を実施する意思がある男女問わず対象。 妊娠の可能性のある女性は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません（外科的不妊手術を受けた女性、または閉経後少なくとも 2 年が経過している女性は、妊娠の可能性があるとはみなされません）。
- この臨床試験に自発的に参加し、インフォームドコンセントフォームに署名してください。
除外基準:
- 主任研究者の意見によると、予想生存期間は 3 か月未満です。
- 非黒色腫皮膚がんまたは上皮内がん以外の悪性腫瘍の病歴（例： 子宮頸部、膀胱、乳房）少なくとも 3 年間病気がない場合を除きます。
- 同種幹細胞移植の病歴。
- 以前の CD19 標的療法。
- 以前のCAR-T療法またはその他の遺伝子組み換えT細胞療法。
- 活動性中枢神経系 (CNS) 白血病 (CNS-3)。
- バーキット細胞 (L3 ALL) または混合系統の急性白血病。
- 臨床的に活動性の重大なCNS機能不全。
- 器質性中枢神経系障害を引き起こす、以前の抗白血病治療に関連した不可逆的な重度の神経毒性の既知の病歴。
- 臨床的に髄外関与が疑われるB-ALL。
- 同種Power3ノックアウトCD19 CAR-T投与前の5半減期以内の以前の抗白血病療法の使用。非介入的なレジストリまたは疫学研究への参加は許可されています。
- - 放射線免疫療法、放射線療法、包含前8週間以内（CNS関与の予防を除く）。
- -リンパ球除去薬または同種異系Power3ノックアウトCD19 CAR-Tの成分に起因する重度の即時型過敏症反応の病歴。
- 真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染が制御されていない、または管理のために静脈内（IV）抗菌薬の投与が必要な感染症の存在または疑い。
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、急性または慢性活動性B型肝炎またはC型肝炎、エプスタイン・バーウイルス（EBV）、サイトメガロウイルス（CMV）感染など、制御不能または活動性の感染症。
- -発作性障害、脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、またはCNSが関与する自己免疫疾患などのCNS障害の病歴または存在。
- 心房リンパ腫または心室リンパ腫に罹患している被験者。
- -登録後12か月以内の心筋梗塞、心臓血管形成術またはステント留置術、不安定狭心症、またはその他の臨床的に重大な心臓病の病歴。
- 進行中または差し迫った腫瘍学的緊急事態（例、腫瘍質量効果、腫瘍溶解症候群）により、6週間以内の緊急治療が必要と予想される、または必要となる可能性がある。
- 原発性免疫不全。
- 自己免疫疾患の病歴（例： クローン病、関節リウマチ、全身性狼瘡) により末端臓器損傷を引き起こした、または過去 2 年以内に全身免疫抑制剤/全身性疾患修飾剤を必要とした患者。
- -登録後6か月以内に全身性抗凝固療法を必要とする症候性深部静脈血栓症または肺塞栓症の病歴。
- 研究治療の安全性または有効性の評価を妨げる可能性のある病状。
- -この研究で使用された薬剤のいずれかに対する重度の即時型過敏症反応の病歴。
- ワクチン接種は、コンディショニング療法の開始予定の6週間前以内に接種。
- 治験責任医師の判断では、対象者は、フォローアップ訪問を含む治験実施計画書に必要なすべての研究訪問または手順を完了する可能性が低い、または研究参加要件に従う可能性が低いと考えられます。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：難治性または再発B-Allの患者
フルダラビンとシクロホスファミドのコンディショニング化学療法レジメンが投与され、その後、治療治療、Power3（SPPL3）遺伝子ノックアウト同種CD19ターゲティングCar-Tが投与されます。
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-5、-4、および-3日目にフルダラビン 30~50 mg/m^2/日を静脈内投与。
他の名前：
-5、-4、および-3日目にシクロホスファミド 500~1000 mg/m^2/日を静脈内投与。
他の名前：
フェーズ1用量エスカレーション（3+3）：用量1（1×10^6細胞/kg）、用量2（3×10^6細胞/kg）、用量3（6×10^6細胞/kg）;フェーズ2：RP2Dの用量。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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フェーズ 1: RP2D
時間枠：12ヶ月
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RP2D はフェーズ 1 研究を通じて決定されました。
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12ヶ月
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フェーズ 2: 客観的奏効率 (ORR)
時間枠：24ヶ月
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客観的反応の定義: マルチパラメーター フローサイトメトリーおよび/または qPCR によって評価される分子反応 (治療後 MRD < 10^-4)、形態学的完全反応 (CR)、または不完全な血球数回復を伴う CR (CRi)。
ORR は、研究者によって評価された客観的な反応を達成した患者の割合として定義されます。
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24ヶ月
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フェーズ 2: 全生存期間 (OS)
時間枠：24ヶ月
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OSは、CAR-T細胞注入から死亡日までの時間として定義されます。
分析データのカットオフ日までに死亡しなかった被験者は、最後の接触日に検閲されます。
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24ヶ月
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フェーズ 2: 無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：24ヶ月
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PFSは、CAR-T細胞注入日から研究者によって評価された疾患の進行日、または何らかの原因で死亡する日までの時間として定義されます。
分析データのカットオフ日までに進行の基準を満たさなかった参加者は、最後の評価可能な疾患評価日に打ち切られた。
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24ヶ月
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フェーズ1：DLTとして定義される有害事象（AE）の発生率
時間枠：最大28日間のCAR-T細胞の最初の注入日
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DLTは、同種Power3（SPPL3）ノックアウトCD19 CAR-Tの投与後28日以内に発生する治験薬に関連するAEとして定義され、DLT基準にリストされている基準のいずれかを満たしています。 AEの重症度は、NCI-CTCAE V5.0に従って評価されます。 サイトカイン放出症候群（CRS）および免疫細胞関連神経毒性症候群（ICANS）は、2019年にASTCTが発表した基準に従って評価されます。 GVHD Sinai山の急性GVHD International Consortiumによって定義された基準に従って。
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最大28日間のCAR-T細胞の最初の注入日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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フェーズ 1: OS
時間枠：24ヶ月
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OSの定義は上で述べたとおりです。
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24ヶ月
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フェーズ 1: PFS
時間枠：24ヶ月
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PFS の定義はすでに上で述べました
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24ヶ月
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フェーズ 1 およびフェーズ 2: 血液中を循環する CAR 陽性 T 細胞のレベルの経時的な変化
時間枠：12ヶ月
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CAR-T 細胞の数とコピー数は、末梢血中の数によって評価されました。
CAR-T 細胞の数とコピー数を検出し、CAR-T の薬物動態を評価するために、細胞注入前と 1 年後 (CAR-T 細胞が 2 回連続して検出されなくなるまで) に血液サンプルを収集しました。
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12ヶ月
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フェーズ 1 およびフェーズ 2: 末梢血中の CD19+ 細胞のレベル
時間枠：注入後最大 28 日間
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末梢血中の CD19+ 細胞のレベルはフローサイトメトリーによって検出されます。
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注入後最大 28 日間
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フェーズ 1 およびフェーズ 2: 末梢血中のインターロイキン 6 (IL-6) のレベル
時間枠：注入後最大 28 日間
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末梢血中の IL-6 のレベルは、酵素結合免疫吸着検定法によって検出されます。
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注入後最大 28 日間
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フェーズ 1: 3 か月の ORR
時間枠：3ヶ月
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ORR の定義はすでに上で説明されています。
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3ヶ月
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フェーズ 2: AE の発生率
時間枠：24ヶ月
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AE は、登録日から CAR-T 細胞注入後 24 か月までのあらゆる有害な医療事象として定義されます。
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24ヶ月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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フェーズ 1: ヒト抗マウス抗体 (HAMA) のレベル
時間枠：12ヶ月
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血液中のヒト対マウスscFv抗体のレベル
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12ヶ月
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フェーズ1：血液中のドナー特異的抗体（DSA）のレベル。
時間枠：12ヶ月
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DSAは、ドナーHLA抗原を標的とするレシピエント体内の特定の抗体を指します。
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12ヶ月
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- CHN-PLAGH-BT-087
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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