Thérapie cellulaire CAR-T allogénique ciblant CD19 TCR réservé et Power3 Gene Knock-out dans r/r B-ALL

Critère d'intégration:

1. 16-70 ans (inclus).

2. Patient atteint de LAL-B CD19+ r/r, conformément aux lignes directrices (NCCN, 2019)

   • morphologiquement confirmé avec ≥ 5 % de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ;
   • ou présentant une charge MRD quantifiable de 1x10^-3, évaluée par cytométrie en flux multiparamétrique et/ou réaction en chaîne par polymérase quantitative, à la fin du dernier traitement d'induction.

   La maladie en rechute est définie comme :

   • deuxième rechute de la moelle osseuse ou ultérieure ou,
   • toute rechute de moelle osseuse après allo-HSCT.

   La maladie réfractaire est définie par l'absence de RC initiale après 2 cycles d'un schéma de chimiothérapie standard (réfractaire primaire). Les sujets réfractaires aux schémas de chimiothérapie ultérieurs après une rémission initiale ont été considérés comme chimioréfractaires.

3. Les toxicités dues à un traitement antérieur doivent être stables et récupérées à un grade ≤ 1 (à l'exception des toxicités hématologiques et des toxicités cliniquement non significatives telles que l'alopécie).
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

5. Fonction rénale, hépatique, pulmonaire et cardiaque adéquate définie comme :

   • Créatinine sérique ≤ 1,5 limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine (telle qu'estimée par Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.
   • Alanine aminotransférase sérique/aspartate aminotransférase (ALT/AST) ≤ 3 limite supérieure de la normale (LSN) ; Bilirubine totale ≤ 1,5 LSN, sauf chez les sujets atteints de 3) syndrome de Gilbert.
   • Fraction d'éjection cardiaque ≥ 50 %, aucun signe d'épanchement péricardique tel que déterminé par un échocardiogramme (ECHO) et aucun résultat d'électrocardiogramme (ECG) cliniquement significatif.
   • Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 fois la LSN.
   • Saturation de base en oxygène > 91 % dans l'air ambiant.
6. Sujets des deux sexes disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment du consentement jusqu'à 6 mois après la fin de la chimiothérapie conditionnée. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer).
7. Participez volontairement à cet essai clinique et signez un formulaire de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Durée de survie attendue <3 mois selon l'avis du chercheur principal.
2. Antécédents de tumeur maligne autre qu'un cancer de la peau autre qu'un mélanome ou un carcinome in situ (par ex. col de l'utérus, vessie, sein) à moins que la maladie ne soit indemne depuis au moins 3 ans.
3. Histoire de la greffe allogénique de cellules souches.
4. Thérapie ciblée CD19 antérieure.
5. Thérapie CAR-T antérieure ou autre thérapie par cellules T génétiquement modifiées.
6. Leucémie active du système nerveux central (SNC) (SNC-3).
7. Cellule de Burkitt (LAL L3) ou leucémie aiguë de lignée mixte.
8. Dysfonctionnement significatif du SNC cliniquement actif.
9. Antécédents connus de toxicité neurologique sévère et irréversible liée à un traitement antileucémique antérieur conduisant à des lésions organiques du système nerveux central.
10. B-ALL avec atteinte extra-médullaire cliniquement suspectée.
11. Utilisation d'un traitement antileucémique antérieur dans les 5 demi-vies précédant l'administration allogénique de CD19 CAR-T knock-out de Power3 ; la participation à des registres non interventionnels ou à des études épidémiologiques est autorisée.
12. Radio-immunothérapie, radiothérapie, dans les 8 semaines (sauf prophylaxie des atteintes du SNC) avant l'inclusion.
13. Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère et immédiate attribuée aux médicaments contre la lymphodéplétion ou à tout composant du CD19 CAR-T allogénique knock-out Power3.
14. Présence ou suspicion d'infection fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée ou nécessite des antimicrobiens intraveineux (IV) pour la gestion.
15. Maladies infectieuses incontrôlées ou actives, telles que l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou C active aiguë ou chronique, le virus d'Epstein-barr (EBV) et l'infection à cytomégalovirus (CMV).
16. Antécédents ou présence de troubles du SNC tels que troubles épileptiques, ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, démence, maladie cérébelleuse ou toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC.
17. Sujets présentant une atteinte d'un lymphome cardiaque auriculaire ou ventriculaire cardiaque.
18. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie cardiaque ou de pose de stent, d'angor instable ou autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois suivant l'inscription.
19. Nécessité attendue ou possible d'un traitement urgent dans les 6 semaines en raison d'une urgence oncologique en cours ou imminente (par exemple, effet de masse tumorale, syndrome de lyse tumorale).
20. Immunodéficience primaire.
21. Antécédents de maladie auto-immune (par ex. Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus systémique) entraînant une lésion d'un organe cible ou nécessitant une immunosuppression systémique/agents modificateurs de la maladie systémique au cours des 2 dernières années.
22. Antécédents de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire nécessitant une anticoagulation systémique dans les 6 mois suivant l'inscription.
23. Toute condition médicale susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du traitement à l'étude.
24. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
25. Vaccin ≤ 6 semaines avant le début prévu du régime de conditionnement.
26. De l'avis de l'investigateur, il est peu probable que le sujet effectue toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, y compris les visites de suivi, ou se conforme aux exigences de l'étude pour la participation.