TCR Reserved and Power3 Gene Knock-out Alogenní CD19 cílená buněčná terapie CAR-T v r/r B-ALL
Jednocentrická studie fáze 1/2 hodnotící bezpečnost a účinnost TCR Reserved a Power3 Gene Knock-out alogenní CD19 cílená buněčná terapie CAR-T u dospělých s refrakterní/relabující akutní lymfoblastickou leukémií B-buněk
Bezpečnost a účinnost chimérického antigenního receptoru (CAR)-T, CD19-targeting, TRAC a Power3 s dvojitým genem deletovaného alogenního buněčného produktu CAR-T, prochází přísným hodnocením u pacientů s NHL ze studie ATHENA (NCT06014073). Neočekávaně byla expanze počátečního reziduálního CD3-pozitivního CAR T z produktů měřena v periferní krvi (PB) pacientů bez výjimky. Spolu s hostitelskou imunitní rekonstitucí a výskytem detekovatelných B buněk vykazovaly CD3-pozitivní alogenní CAR T buňky přesvědčivou amplifikační výhodu oproti CD3-negativním CAR T buňkám. Amplifikace CD3-pozitivní populace CAR T buněk dynamicky potlačovala obnovu hostitelských B buněk a pravděpodobně sledovala recidivu nebo progresi nádorů, ale neindukovala typickou chorobu štěpu proti hostiteli (GvHD). Série experimentů in vitro navíc ukázala, že HLA-nesourodá bratrovražda mezi hostitelskými T buňkami a TCR-vyhrazenými alogenními CAR T buňkami s delecí TCR byla výrazně snížena, což v kombinaci s daty klinické bezpečnosti pozorovanými výzkumníky podpořilo představu, že pouze genomické delece Power3 genu v allo-CAR T buňkách je dostatečná k překonání GvHD a hostitelské T buňkami zprostředkované rejekční reakce.
V této studii vědci deaktivují gen Power3 T buněk od zdravých dárců, aby připravili CAR T buňky. Tento přístup využívá tonickou signalizaci CAR T buněk, což vede ke zvýšené perzistenci a zlepšené reakci na léčbu. Účelem této studie je vyhodnotit bezpečnost a účinnost alogenního Power3 knock-out CD19 CAR-T u B-buněčné akutní lymfoblastické leukémie (B-ALL).
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Fáze 1 (eskalace dávky)
Ve fázi 1 bude zapsáno 6-18 subjektů. Subjekty dostanou 3 dávky alogenní terapie Power3 knock-out CD19 CAR-T buňkami (1 × 10^6 buněk/kg, 3 × 10^6 buněk/kg, 6 × 10^6 buněk/kg) zvýšení z nízké dávky na vysoká dávka podle principu "3 + 3":
Tři (3) subjekty jsou zařazeny do kohorty odpovídající úrovni dávky. Pokud 1 subjekt z kohorty 3 subjektů zažije toxicitu omezující dávku (DLT), budou zařazeni 3 další subjekty na aktuální úrovni dávky. Z bezpečnostních důvodů bude podávání alogenního Power3 knock-out CD19 CAR-T rozloženo o 28 dní mezi prvními dvěma subjekty v každé kohortě. A pro každou ze zbývajících kohort bude podávání alogenního Power3 knock-out CD19 CAR-T posunuto o 28 dní před vstupem do další kohorty.
Fáze 2 (kohorta rozšíření)
Ve fázi 2 bude zařazeno 10 až 12 subjektů, které obdrží buněčnou infuzi v dávce doporučené dávky fáze 2 (RP2D), která bude stanovena na základě maximální tolerované dávky (MTD), výskytu DLT, získaných výsledků účinnosti, farmakokinetiky /farmakodynamika a další údaje dle fáze 1.
Cíle
Primárními cíli fáze 1 bylo vyhodnotit snášenlivost a bezpečnost alogenního Power3 knock-out CD19 CAR-T u pacientů s refrakterní/relabující (r/r) B-ALL a stanovit RP2D. Primárním účelem studie fáze 2 bylo vyhodnotit účinnost alogenního Power3 knock-out CD19 CAR-T ve výše uvedené populaci.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Weidong Han, Ph.D.
- Telefonní číslo: +86-010-55499341
- E-mail: hanwdrsw@sina.com
Studijní místa
-
-
-
Beijing, Čína
- Zatím nenabíráme
- Department of Hematology, Peking Union Medical College Hospital
-
Kontakt:
- Jian Li, M.D.
- Telefonní číslo: 18610852525
- E-mail: Lijian@pumch.cn
-
Kontakt:
- Jun Feng, M.D.
- Telefonní číslo: 13601394328
- E-mail: fengjun@pumch.cn
-
Beijing, Čína
- Nábor
- Department of Hematology, Chinese PLA General Hospital
-
Kontakt:
- Yu Jing
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Yu Jing
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Xiaoning Gao
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Yanfen Li
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Bo Cai
-
Changzhi, Čína
- Nábor
- Department of Hematology, Heping Hospital Affiliated to Changzhi Medical College
-
Kontakt:
- Xuliang Shen
-
Tianjin, Čína
- Nábor
- Department of Hematology, Tianjin First Central Hospital
-
Kontakt:
- Mingfeng Zhao, M.D.
- Telefonní číslo: 13752640369
- E-mail: mingfengzhao@sina.com
-
Tianjin, Čína
- Nábor
- Immune Cell Therapy Center, Blood Disease Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
-
Kontakt:
- Ying Wang
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing, Beijing Municipality, Čína, 100853
- Nábor
- Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Qingming Yang, M.D.
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Chunmeng Wang, M.S.
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Yang Liu, M.D.
-
Kontakt:
- Weidong Han, M.D.
- Telefonní číslo: +86-010-66937463
- E-mail: hanwdrsw@sina.com
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Jinhong Shi, M.S.
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk 16-70 (včetně).
Pacient s r/r CD19+ B-ALL podle pokynů (NCCN, 2019)
- morfologicky potvrzeno s ≥ 5 % leukemických blastů v kostní dřeni;
- nebo vykazující kvantifikovatelnou zátěž MRD 1x10^-3, stanovenou multiparametrovou průtokovou cytometrií a/nebo kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí, na konci posledního indukčního ošetření.
Recidivující onemocnění je definováno jako:
- druhý nebo následující relaps kostní dřeně nebo,
- jakýkoli relaps kostní dřeně po allo-HSCT.
Refrakterní onemocnění je definováno nedosažením počáteční CR po 2 cyklech standardního chemoterapeutického režimu (primárně refrakterní). Subjekty, které byly refrakterní na následné režimy chemoterapie po počáteční remisi, byly považovány za chemorefrakterní.
- Toxicita způsobená předchozí terapií musí být stabilní a obnovena na ≤ 1. stupeň (s výjimkou hematologické toxicity a klinicky nevýznamné toxicity, jako je alopecie).
- Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
Přiměřená funkce ledvin, jater, plic a srdce definovaná jako:
- Sérový kreatinin ≤ 1,5 horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (jak odhaduje Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.
- Sérová alaninaminotransferáza / aspartátaminotransferáza (ALT/AST) ≤ 3 horní hranice normálu (ULN); Celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN, kromě pacientů s 3) Gilbertovým syndromem.
- Srdeční ejekční frakce ≥ 50 %, bez známek perikardiálního výpotku podle echokardiogramu (ECHO) a bez klinicky významných nálezů na elektrokardiogramu (EKG).
- Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) a čas aktivovaného parciálního tromboplastinu (APTT) ≤ 1,5násobek ULN.
- Základní saturace kyslíkem > 91 % na vzduchu v místnosti.
- Subjekty obou pohlaví, které jsou ochotny praktikovat antikoncepci od doby souhlasu do 6 měsíců po dokončení kondicionační chemoterapie. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo které byly po menopauze alespoň 2 roky, se nepovažují za ženy ve fertilním věku).
- Dobrovolně se zúčastněte tohoto klinického hodnocení a podepište informovaný souhlas.
Kritéria vyloučení:
- Očekávaná doba přežití < 3 měsíce podle názoru hlavního zkoušejícího.
- Anamnéza jiné malignity než nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in situ (např. děložní čípek, močový měchýř, prsa), pokud není onemocnění po dobu alespoň 3 let.
- Historie alogenní transplantace kmenových buněk.
- Předchozí cílená terapie CD19.
- Předchozí terapie CAR-T nebo jiná geneticky modifikovaná terapie T lymfocyty.
- Aktivní leukémie centrálního nervového systému (CNS) (CNS-3).
- Burkittova buňka (L3 ALL) nebo akutní leukémie smíšené linie.
- Klinicky aktivní významná dysfunkce CNS.
- Známá anamnéza ireverzibilní závažné neurologické toxicity související s předchozí antileukemickou léčbou vedoucí k organickým lézím centrálního nervového systému.
- B-ALL s klinicky suspektním extramedulárním postižením.
- Použití předchozí antileukemické terapie během 5 poločasů před podáním alogenního Power3 knock-out CD19 CAR-T; účast v neintervenčních registrech nebo epidemiologických studiích je povolena.
- Radioimunoterapie, radioterapie, do 8 týdnů (kromě profylaxe postižení CNS) před zařazením.
- Závažná, okamžitá hypersenzitivní reakce v anamnéze připisovaná lékům snižujícím lymfodepleci nebo jakékoli složce alogenního Power3 knock-out CD19 CAR-T.
- Přítomnost nebo podezření na plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekci, která je nekontrolovaná nebo vyžaduje intravenózní (IV) antimikrobiální látky k léčbě.
- Nekontrolovaná nebo aktivní infekční onemocnění, jako je infekce virem lidské imunodeficience (HIV), akutní nebo chronická aktivní hepatitida B nebo C, virus Epstein-Barrové (EBV) a infekce cytomegalovirem (CMV).
- Anamnéza nebo přítomnost poruchy CNS, jako je záchvatová porucha, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS.
- Subjekty s postižením srdečního síňového nebo srdečního ventrikulárního lymfomu.
- Anamnéza infarktu myokardu, srdeční angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění během 12 měsíců od zařazení.
- Očekávaný nebo možný požadavek na urgentní léčbu do 6 týdnů z důvodu probíhající nebo hrozící onkologické pohotovosti (např. efekt nádorové hmoty, syndrom rozpadu nádoru).
- Primární imunodeficience.
- Autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) vedoucí k poškození koncového orgánu nebo vyžadující systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během posledních 2 let.
- Symptomatická hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v anamnéze vyžadující systémovou antikoagulaci do 6 měsíců od zařazení.
- Jakýkoli zdravotní stav, který by mohl narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby.
- Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
- Vakcína ≤ 6 týdnů před plánovaným zahájením přípravného režimu.
- Podle úsudku zkoušejícího je nepravděpodobné, že subjekt dokončí všechny studijní návštěvy nebo postupy vyžadované protokolem, včetně následných návštěv, nebo splní požadavky studie pro účast.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Pacienti s refrakterním nebo relapsovaným B-all
Kondicionační chemoterapeutický režim fludarabinu a cyklofosfamidu bude podáván následovaným vyšetřovacím ošetřením, genem Power3 (SPPL3) alogenní alogenní CD19 cílený CAR-T.
|
Intravenózní fludarabin 30~50 mg/m^2/den ve dnech -5, -4 a -3.
Ostatní jména:
Intravenózní cyklofosfamid 500~1000 mg/m^2/den ve dnech -5, -4 a -3.
Ostatní jména:
Eskalace dávky fáze 1 (3+3): dávka 1 (1 x 10^6 buněk/kg), dávka 2 (3 x 10^6 buněk/kg), dávka 3 (6 x 10^6 buněk/kg); Fáze 2: Dávka RP2D.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Fáze 1: RP2D
Časové okno: 12 měsíců
|
RP2D byl stanoven pomocí studie fáze 1.
|
12 měsíců
|
|
Fáze 2: Míra objektivních odpovědí (ORR)
Časové okno: 24 měsíců
|
Definice objektivní odpovědi: molekulární odpověď (MRD < 10^-4 po léčbě) hodnocená multiparametrovou průtokovou cytometrií a/nebo qPCR, nebo morfologická kompletní odpověď (CR) nebo CR s neúplným obnovením krevního obrazu (CRi).
ORR je definován jako podíl pacientů, kteří dosáhli objektivní odpovědi hodnocené zkoušejícími.
|
24 měsíců
|
|
Fáze 2: Celkové přežití (OS)
Časové okno: 24 měsíců
|
OS je definován jako doba od infuze buněk CAR-T do data smrti.
Subjekty, které nezemřely do data uzávěrky dat analýzy, budou cenzurovány k datu posledního kontaktu.
|
24 měsíců
|
|
Fáze 2: Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: 24 měsíců
|
PFS je definována jako doba od data infuze buněk CAR-T do data progrese onemocnění hodnoceného vyšetřovateli nebo úmrtí z jakékoli příčiny.
Účastníci, kteří nesplňovali kritéria pro progresi do data uzávěrky dat analýzy, byli cenzurováni k poslednímu hodnotitelnému datu hodnocení onemocnění.
|
24 měsíců
|
|
Fáze 1: Výskyt nežádoucích účinků (AE) definovaných jako DLT
Časové okno: První datum infuze buněk CAR-T do 28 dnů
|
DLT je definován jako jakýkoli AE související s vyšetřovacím lékem, ke kterému dochází do 28 dnů po podání alogenního Power3 (SPPL3) vyřazení CD19 CAR-T a splňuje kterékoli z kritérií uvedených v kritériích DLT. Závažnost AE bude hodnocena podle NCI-CTCAE v5.0. Syndrom uvolňování cytokinů (CRS) a syndrom neurotoxicity spojené s imunitními buňkami (ICANS) budou hodnoceny podle standardů uvolněných ASTCT v roce 2019. GVHD podle kritérií definovaných mezinárodním konsorciem Mount Sinai Acute GVHD.
|
První datum infuze buněk CAR-T do 28 dnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Fáze 1: OS
Časové okno: 24 měsíců
|
Definice OS již byla zmíněna výše
|
24 měsíců
|
|
Fáze 1: PFS
Časové okno: 24 měsíců
|
Definice PFS již byla zmíněna výše
|
24 měsíců
|
|
Fáze 1 a fáze 2: Hladina CAR-pozitivních T buněk cirkulujících v krvi v průběhu času
Časové okno: 12 měsíců
|
Počet a počet kopií CAR-T buněk byly hodnoceny počtem v periferní krvi.
Vzorky krve byly odebírány před a jeden rok po infuzi buněk (dokud nebyly buňky CAR-T detekovány dvakrát po sobě), aby se detekoval počet a počet kopií buněk CAR-T a aby se vyhodnotila farmakokinetika CAR-T.
|
12 měsíců
|
|
Fáze 1 a fáze 2: Hladina CD19+ buněk v periferní krvi
Časové okno: Až 28 dní po infuzi
|
Hladina CD19+ buněk v periferní krvi bude detekována průtokovou cytometrií.
|
Až 28 dní po infuzi
|
|
Fáze 1 a fáze 2: Hladina interleukinu 6 (IL-6) v periferní krvi
Časové okno: Až 28 dní po infuzi
|
Hladina IL-6 v periferní krvi bude detekována pomocí enzymatického imunosorbentního testu.
|
Až 28 dní po infuzi
|
|
Fáze 1: 3měsíční ORR
Časové okno: 3 měsíce
|
Definice ORR již byla zmíněna výše
|
3 měsíce
|
|
Fáze 2: Výskyt AE
Časové okno: 24 měsíců
|
AE je definována jako jakákoli nežádoucí zdravotní příhoda od data zařazení do 24 měsíců po infuzi CAR-T buněk.
|
24 měsíců
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Fáze 1: Hladina lidských protilátek proti myším (HAMA)
Časové okno: 12 měsíců
|
Hladiny lidských protilátek proti myším scFv v krvi
|
12 měsíců
|
|
Fáze 1: Hladina dárcovských specifických protilátek (DSA) v krvi.
Časové okno: 12 měsíců
|
DSA označují specifické protilátky v těle příjemce, které cílí na HLA antigeny dárce.
|
12 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary
- Onemocnění imunitního systému
- Novotvary podle histologického typu
- Hematologická onemocnění
- Lymfatická onemocnění
- Lymfoproliferativní poruchy
- Imunoproliferativní poruchy
- Leukémie, lymfoidní
- Leukémie
- Hemická a lymfatická onemocnění
- Lymfoblastická leukémie-lymfom prekurzorových buněk
- Organické chemikálie
- Terapeutika
- Trasy pro správu léčiva
- Léčba
- Uhlovodíky
- Fosforamidové hořčice
- Sloučeniny hořčice dusíku
- Hořčičné sloučeniny
- Uhlovodíky, halogenované
- Fosforamidy
- Organofosforové sloučeniny
- Cyklofosfamid
- Injekce
- Fludarabine
- Fludarabin fosfát
Další identifikační čísla studie
- CHN-PLAGH-BT-087
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .