TCR Reserved and Power3 Gene Knock-out Allogeeninen CD19-kohdistettu CAR-T-soluterapia r/r B-ALL:ssa
Vaiheen 1/2 yhden keskuksen tutkimus, jossa arvioidaan TCR Reserved and Power3 Gene Knock-out allogeenisen CD19-kohdistetun CAR-T-soluterapian turvallisuutta ja tehoa aikuisilla, joilla on refraktaarinen/relapsoitunut B-solujen akuutti lymfoblastinen leukemia
Kimeerisen antigeenireseptorin (CAR)-T:n, CD19-kohdistuksen, TRAC- ja Power3-kaksoisgeenideletoidun allogeenisen CAR-T-solutuotteen, turvallisuutta ja tehokkuutta arvioidaan tarkasti NHL-potilailla ATHENA-tutkimuksessa (NCT06014073). Potilaiden perifeerisestä verestä (PB) mitattiin yllättäen tuotteiden alkuperäisen CD3-positiivisen CAR T:n laajeneminen poikkeuksetta. Isännän immuunirekonstituoitumisen ja havaittavien B-solujen ilmestymisen ohella CD3-positiiviset allogeeniset CAR T-solut osoittivat vakuuttavaa amplifikaatioetua CD3-negatiivisiin CAR T-soluihin verrattuna. CD3-positiivisen CAR-T-solupopulaation monistaminen tukahdutti dynaamisesti isännän B-solujen palautumista ja oletettavasti seurasi kasvainten uusiutumista tai etenemistä, mutta ei indusoinut tyypillistä käänteis-isäntätautia (GvHD). Lisäksi sarja in vitro -kokeita osoitti, että isäntä-T-solujen ja TCR-varattujen Power3-deletoitujen allogeenisten CAR-T-solujen välinen HLA-vastainen veljenmurha leikattiin huomattavasti, mikä yhdessä tutkijoiden havaitseman kliinisen turvallisuuspäivämäärän kanssa tuki käsitystä, että vain genominen Power3-geenin deleetio allo-CAR T-soluissa riittää voittamaan GvHD:n ja isäntä-T-soluvälitteisen hylkimisvasteen.
Tässä tutkimuksessa tutkijat poistavat terveiden luovuttajien T-solujen Power3-geenin käytöstä CAR T-solujen valmistamiseksi. Tämä lähestymistapa hyödyntää CAR T-solujen tonic-signalointia, mikä parantaa pysyvyyttä ja parempaa vastetta hoitoon. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida allogeenisen Power3-knock-out CD19 CAR-T:n turvallisuutta ja tehoa B-solujen akuutissa lymfoblastisessa leukemiassa (B-ALL).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Vaihe 1 (annoksen nostaminen)
Vaiheeseen 1 otetaan mukaan 6-18 henkilöä. Koehenkilöt saavat 3 annosta allogeenistä Power3 knock-out CD19 CAR-T-soluterapiaa (1 × 10^6 solua/kg, 3 × 10^6 solua/kg, 6 × 10^6 solua/kg) lisäykset pienestä annoksesta suuri annos "3 + 3" -periaatteen mukaan:
Kolme (3) koehenkilöä otetaan kohorttiin, joka vastaa annostasoa. Jos yksi henkilö 3 kohortin kohortissa kokee annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT), 3 lisäpotilasta otetaan mukaan nykyisellä annostasolla. Turvallisuussyistä allogeenisen Power3:n knock-out CD19 CAR-T:n anto porrastetaan 28 päivän välein kunkin kohortin kahden ensimmäisen koehenkilön välillä. Ja jokaiselle jäljellä olevalle kohortille allogeenisen Power3:n knock-out CD19 CAR-T:n anto porrastetaan 28 päivällä ennen seuraavaan kohorttiin siirtymistä.
Vaihe 2 (laajennuskohortti)
Vaiheessa 2 10–12 koehenkilöä otetaan mukaan, ja heille annetaan soluinfuusio suositellulla vaiheen 2 annoksella (RP2D), joka määräytyy suurimman siedetyn annoksen (MTD), DLT:n esiintymisen, saatujen tehokkuustulosten ja farmakokinetiikan perusteella. /farmakodynamiikka ja muut tiedot vaiheen 1 mukaan.
Tavoitteet
Vaiheen 1 ensisijaiset tavoitteet olivat allogeenisen Power3-knock-out CD19 CAR-T:n siedettävyyden ja turvallisuuden arviointi potilailla, joilla on refraktaarinen/relapsoitunut (r/r) B-ALL, ja määrittää RP2D. Vaiheen 2 tutkimuksen ensisijainen tarkoitus oli arvioida allogeenisen Power3:n knock-out CD19 CAR-T:n tehoa yllä mainitussa populaatiossa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Weidong Han, Ph.D.
- Puhelinnumero: +86-010-55499341
- Sähköposti: hanwdrsw@sina.com
Opiskelupaikat
-
-
-
Beijing, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- Department of Hematology, Peking Union Medical College Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Jian Li, M.D.
- Puhelinnumero: 18610852525
- Sähköposti: Lijian@pumch.cn
-
Ottaa yhteyttä:
- Jun Feng, M.D.
- Puhelinnumero: 13601394328
- Sähköposti: fengjun@pumch.cn
-
Beijing, Kiina
- Rekrytointi
- Department of Hematology, Chinese PLA General Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Yu Jing
-
Alatutkija:
- Yu Jing
-
Alatutkija:
- Xiaoning Gao
-
Alatutkija:
- Yanfen Li
-
Alatutkija:
- Bo Cai
-
Changzhi, Kiina
- Rekrytointi
- Department of Hematology, Heping Hospital Affiliated to Changzhi Medical College
-
Ottaa yhteyttä:
- Xuliang Shen
-
Tianjin, Kiina
- Rekrytointi
- Department of Hematology, Tianjin First Central Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Mingfeng Zhao, M.D.
- Puhelinnumero: 13752640369
- Sähköposti: mingfengzhao@sina.com
-
Tianjin, Kiina
- Rekrytointi
- Immune Cell Therapy Center, Blood Disease Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
-
Ottaa yhteyttä:
- Ying Wang
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing, Beijing Municipality, Kiina, 100853
- Rekrytointi
- Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
-
Alatutkija:
- Qingming Yang, M.D.
-
Alatutkija:
- Chunmeng Wang, M.S.
-
Alatutkija:
- Yang Liu, M.D.
-
Ottaa yhteyttä:
- Weidong Han, M.D.
- Puhelinnumero: +86-010-66937463
- Sähköposti: hanwdrsw@sina.com
-
Alatutkija:
- Jinhong Shi, M.S.
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä 16-70 (mukaan lukien).
Potilas, jolla on r/r CD19+ B-ALL, ohjeiden mukaisesti (NCCN, 2019)
- morfologisesti varmistettu ≥ 5 % leukeemisilla blastilla luuytimessä;
- tai jolla on 1 x 10^-3 mitattava MRD-kuorma, joka on arvioitu moniparametrisella virtaussytometrialla ja/tai kvantitatiivisella polymeraasiketjureaktiolla viimeisen induktiokäsittelyn lopussa.
Uusiutunut sairaus määritellään seuraavasti:
- toinen tai myöhempi luuytimen relapsi tai
- mikä tahansa luuytimen uusiutuminen allo-HSCT:n jälkeen.
Refraktaarinen sairaus määritellään siten, että alkuperäistä CR:ää ei saavuteta 2 standardin kemoterapiajakson jälkeen (ensisijainen refraktaarinen). Koehenkilöt, jotka eivät olleet resistenttejä myöhemmille kemoterapia-ohjelmille alkuperäisen remission jälkeen, katsottiin kemorefraktoriksi.
- Aiemmasta hoidosta johtuvien toksisuuksien on oltava stabiileja ja palautuneet ≤ asteeseen 1 (lukuun ottamatta hematologisia toksisuuksia ja kliinisesti merkityksettömiä toksisuuksia, kuten hiustenlähtöä).
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ≤ 2.
Riittävä munuaisten, maksan, keuhkojen ja sydämen toiminta määritellään seuraavasti:
- Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft Gaultin arvioiden mukaan) ≥ 60 ml/min.
- Seerumin alaniiniaminotransferaasi / aspartaattiaminotransferaasi (ALT/AST) ≤ 3 normaalin ylärajaa (ULN); Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 ULN, paitsi henkilöillä, joilla on 3) Gilbertin oireyhtymä.
- Sydämen ejektiofraktio ≥ 50 %, ei merkkejä sydämen sydämen effuusiosta sydämen kaikututkimuksella (ECHO) määritettynä, eikä kliinisesti merkittäviä EKG-löydöksiä.
- Koagulaatiotoiminto: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 kertaa ULN.
- Perustason happisaturaatio >91 % huoneilmasta.
- Molempia sukupuolia olevat koehenkilöt, jotka ovat halukkaita harjoittamaan ehkäisyä suostumuksesta 6 kuukauden ajan ehdollisen kemoterapian päättymisen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (naisia, joille on tehty kirurginen sterilointi tai jotka ovat olleet postmenopausaalisessa iässä vähintään 2 vuotta, ei pidetä hedelmällisessä iässä).
- Osallistu vapaaehtoisesti tähän kliiniseen tutkimukseen ja allekirjoita tietoinen suostumuslomake.
Poissulkemiskriteerit:
- Odotettu eloonjäämisaika < 3 kuukautta päätutkijan lausunnon mukaan.
- Aiempi pahanlaatuinen kasvain kuin ei-melanooma-ihosyöpä tai karsinooma in situ (esim. kohdunkaula, virtsarakko, rinta), ellei se ole taudista vapaa vähintään 3 vuotta.
- Allogeenisen kantasolusiirron historia.
- Aiempi CD19-kohdennettu hoito.
- Aiempi CAR-T-hoito tai muu geneettisesti muunneltu T-soluhoito.
- Aktiivinen keskushermoston (CNS) leukemia (CNS-3).
- Burkitt-solu (L3 ALL) tai sekalinjainen akuutti leukemia.
- Kliinisesti aktiivinen merkittävä keskushermoston toimintahäiriö.
- Tiedossa on ollut peruuttamatonta vakavaa neurologista toksisuutta, joka liittyy aikaisempaan leukemiahoitoon ja joka johtaa orgaanisiin keskushermostovaurioihin.
- B-ALL, jolla on kliinisesti epäilty ekstramedullaarinen osallisuus.
- Aiemman anti-leukemiahoidon käyttö 5 puoliintumisajan sisällä ennen allogeenistä Power3-knock-out CD19 CAR-T -antoa; osallistuminen ei-interventiorekistereihin tai epidemiologisiin tutkimuksiin on sallittua.
- Radioimmunoterapia, sädehoito, 8 viikon sisällä (lukuun ottamatta keskushermostovaurioiden ehkäisyä) ennen sisällyttämistä.
- Aiempi vakava, välitön yliherkkyysreaktio, joka johtuu lymfodepletiolääkkeistä tai mistä tahansa allogeenisen Power3-knock-out CD19 CAR-T:n komponentista.
- Sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, joka on hallitsematon tai vaatii suonensisäisiä (IV) mikrobilääkkeitä hoitoon tai sen epäilys.
- Hallitsemattomat tai aktiiviset tartuntataudit, kuten ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B tai C, epstein-barr-virus (EBV) ja sytomegalovirus (CMV) -infektio.
- Aiempi keskushermoston häiriö tai esiintyminen, kuten kohtaushäiriö, aivoverisuoniiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivotauti tai mikä tahansa autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermosto.
- Potilaat, joilla on sydämen eteislymfooma tai sydämen kammiolymfooma.
- Aiemmin sydäninfarkti, sydämen angioplastia tai stentointi, epästabiili angina pectoris tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus 12 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
- Odotettu tai mahdollinen kiireellisen hoidon tarve 6 viikon sisällä meneillään olevan tai uhkaavan onkologisen hätätilanteen vuoksi (esim. kasvainmassavaikutus, tuumorilyysioireyhtymä).
- Primaarinen immuunipuutos.
- Aiempi autoimmuunisairaus (esim. Crohnin tauti, nivelreuma, systeeminen lupus), joka on johtanut elinvaurioon tai joka vaatii systeemistä immunosuppressiota/systeemistä sairautta modifioivia aineita viimeisen kahden vuoden aikana.
- Aiemmin oireinen syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, joka vaatii systeemistä antikoagulaatiota 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
- Mikä tahansa sairaus, joka todennäköisesti häiritsee tutkimushoidon turvallisuuden tai tehokkuuden arviointia.
- Aiempi vakava välitön yliherkkyysreaktio jollekin tässä tutkimuksessa käytetystä aineesta.
- Rokote ≤ 6 viikkoa ennen suunniteltua hoito-ohjelman aloitusta.
- Tutkijan arvion mukaan tutkittava ei todennäköisesti suorita kaikkia protokollan edellyttämiä opintokäyntejä tai toimenpiteitä, mukaan lukien seurantakäynnit, tai täytä osallistumisen tutkimusvaatimuksia.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Potilaat, joilla on tulenkestävä tai uusiutunut B-kaikki
Annetaan fludarabiinin ja syklofosfamidin ilmastointikemoterapiaohjelma, jota seuraa tutkintakäsittely, Power3 (SPPL3) -geenin poisto allogeeninen CD19-kohdennuttava CAR-T.
|
Laskimonsisäinen fludarabiini 30-50 mg/m^2/vrk päivinä -5, -4 ja -3.
Muut nimet:
Laskimonsisäinen syklofosfamidi 500-1000 mg/m^2/vrk päivinä -5, -4 ja -3.
Muut nimet:
Vaiheen 1 annos lisääntyminen (3+3): annos 1 (1 x 10^6 solua/kg), annos 2 (3 x 10^6 solua/kg), annos 3 (6 x 10^6 solua/kg); Vaihe 2: RP2D -annos.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaihe 1: RP2D
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
RP2D määritettiin vaiheen 1 tutkimuksella.
|
12 kuukautta
|
|
Vaihe 2: Objektiivinen vastausprosentti (ORR)
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Objektiivisen vasteen määritelmä: molekyylivaste (MRD < 10^-4 hoidon jälkeen), joka on arvioitu moniparametrisella virtaussytometrialla ja/tai qPCR:llä, tai morfologinen täydellinen vaste (CR) tai CR, jossa on epätäydellinen verenkuvan palautuminen (CRi).
ORR määritellään niiden potilaiden suhteeksi, jotka ovat saavuttaneet tutkijoiden arvioiman objektiivisen vasteen.
|
24 kuukautta
|
|
Vaihe 2: kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Käyttöjärjestelmä määritellään ajalle CAR-T-soluinfuusion ja kuoleman päivämäärän välillä.
Koehenkilöt, jotka eivät ole kuolleet analyysitietojen katkaisupäivään mennessä, sensuroidaan viimeisenä yhteydenottopäivänä.
|
24 kuukautta
|
|
Vaihe 2: Progression Free Survival (PFS)
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
PFS määritellään ajaksi CAR-T-solujen infuusiopäivämäärästä tutkijoiden arvioimaan taudin etenemiseen tai mistä tahansa syystä kuolemaan.
Osallistujat, jotka eivät täyttäneet etenemiskriteerejä analyysitietojen katkaisupäivään mennessä, sensuroitiin viimeisenä arvioitavana taudin arviointipäivänä.
|
24 kuukautta
|
|
Vaihe 1: DLT: ksi määritelty haittavaikutusten esiintyvyys (AE)
Aikaikkuna: CAR-T-solujen ensimmäinen infuusiopäivä enintään 28 päivään saakka
|
DLT määritellään minkä tahansa tutkittavaan lääkkeeseen liittyväksi AE: ksi, joka tapahtuu 28 päivän kuluessa allogeenisen tehon3 (SPPL3) Knock-Out CD19 CAR-T: n antamisesta ja täyttää minkä tahansa DLT-kriteerissä luetellut kriteerit. AE: n vakavuus arvioidaan NCI-CTCAE V5.0: n mukaisesti. Sytokiinien vapautumisoireyhtymä (CRS) ja immuunisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä (ICANS) arvioidaan ASTCT: n vuonna 2019 vapauttamien standardien mukaisesti. GVHD Siinai -vuoren akuutin GVHD International Consortiumin määrittelemien kriteerien mukaan.
|
CAR-T-solujen ensimmäinen infuusiopäivä enintään 28 päivään saakka
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaihe 1: Käyttöjärjestelmä
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Käyttöjärjestelmän määritelmä on jo mainittu edellä
|
24 kuukautta
|
|
Vaihe 1: PFS
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
PFS:n määritelmä on jo mainittu edellä
|
24 kuukautta
|
|
Vaihe 1 ja vaihe 2: CAR-positiivisten T-solujen taso veressä ajan myötä
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
CAR-T-solujen lukumäärä ja kopiomäärä arvioitiin ääreisveren lukumäärän perusteella.
Verinäytteet kerättiin ennen soluinfuusiota ja vuosi sen jälkeen (kunnes CAR-T-soluja ei havaittu kahteen peräkkäiseen kertaan) CAR-T-solujen lukumäärän ja kopiomäärän havaitsemiseksi ja CAR-T-solujen farmakokinetiikan arvioimiseksi.
|
12 kuukautta
|
|
Vaihe 1 ja vaihe 2: CD19+-solujen taso ääreisveressä
Aikaikkuna: Enintään 28 päivää infuusion jälkeen
|
CD19+-solujen määrä ääreisveressä havaitaan virtaussytometrialla.
|
Enintään 28 päivää infuusion jälkeen
|
|
Vaihe 1 ja vaihe 2: Interleukiini 6:n (IL-6) taso ääreisveressä
Aikaikkuna: Enintään 28 päivää infuusion jälkeen
|
IL-6:n taso ääreisveressä havaitaan entsyymikytketyllä immunosorbenttimäärityksellä.
|
Enintään 28 päivää infuusion jälkeen
|
|
Vaihe 1: 3 kuukauden ORR
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
ORR:n määritelmä on jo mainittu edellä
|
3 kuukautta
|
|
Vaihe 2: AE:n esiintyvyys
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
AE määritellään mitä tahansa lääketieteellistä haittatapahtumaa rekisteröintipäivästä 24 kuukautta CAR-T-solujen infuusion jälkeen.
|
24 kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaihe 1: Ihmisen anti-hiirivasta-aineiden (HAMA) taso
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Ihmisen hiiren scFv-vasta-aineiden tasot veressä
|
12 kuukautta
|
|
Vaihe 1: Veren luovuttajakohtaisten vasta-aineiden (DSA) taso.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
DSAs viittaavat vastaanottajan elimistössä oleviin erityisiin vasta-aineisiin, jotka kohdistuvat luovuttajan HLA-antigeeneihin.
|
12 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Hematologiset sairaudet
- Lymfaattiset sairaudet
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Leukemia, imusolmukkeet
- Leukemia
- Hemic- ja imusuutteet
- Prekursorisolulymfoblastinen leukemia-lymfooma
- Orgaaniset kemikaalit
- Terapeuttiset lääkkeet
- Lämpötilahallinnon reitit
- Lääkehoito
- Hiilivety
- Fosforamidi -sinapit
- Typpisinappiyhdisteet
- Sinappiyhdisteet
- Hiilivety, halogenoitu
- Fosforamidit
- Organofosforiyhdisteet
- Syklofosfamidi
- Injektiot
- fludarabiini
- fludarabiinifosfaatti
Muut tutkimustunnusnumerot
- CHN-PLAGH-BT-087
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .