Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Аллогенная CD19-клеточная терапия с зарезервированным TCR и нокаутом гена Power3 при r/r B-ALL

5 мая 2026 г. обновлено: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

Одноцентровое исследование фазы 1/2, оценивающее безопасность и эффективность аллогенной терапии CAR-T-клеток с нокаутом гена TCR и Power3, нацеленной на CD19, у взрослых с рефрактерным/рецидивирующим B-клеточным острым лимфобластным лейкозом

Безопасность и эффективность химерного антигенного рецептора (CAR)-T, аллогенного продукта CAR-T-клеток с удаленным двойным геном TRAC и Power3, нацеленного на CD19, проходят тщательную оценку на субъектах с НХЛ в рамках исследования ATHENA (NCT06014073). Неожиданно в периферической крови (ПБ) всех без исключения пациентов было измерено увеличение первоначального остаточного CD3-положительного CAR T от продуктов. В сочетании с восстановлением иммунной системы хозяина и появлением обнаруживаемых В-клеток CD3-положительные аллогенные CAR T-клетки продемонстрировали убедительное преимущество амплификации над CD3-отрицательными CAR T-клетками. Амплификация CD3-позитивной популяции CAR T-клеток динамически подавляла восстановление B-клеток хозяина и, по-видимому, отслеживала рецидив или прогрессирование опухолей, но не индуцировала типичное заболевание «трансплантат против хозяина» (GvHD). Кроме того, серия экспериментов in vitro показала, что количество братоубийств, не совпадающих по HLA между Т-клетками хозяина и аллогенными CAR T-клетками с делецией Power3 с TCR, было заметно снижено, что в сочетании с наблюдаемой исследователями датой клинической безопасности подтвердило представление о том, что только геномные делеции гена Power3 в Т-клетках алло-CAR достаточно для преодоления РТПХ и реакции отторжения, опосредованной Т-клетками хозяина.

В этом исследовании исследователи отключат ген Power3 Т-клеток здоровых доноров, чтобы подготовить CAR Т-клетки. Этот подход использует тоническую передачу сигналов CAR Т-клетками, что приводит к повышению устойчивости и улучшению ответа на лечение. Целью данного исследования является оценка безопасности и эффективности аллогенного CD19 CAR-T с нокаутом Power3 при остром В-клеточном лимфобластном лейкозе (B-ALL).

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фаза 1 (увеличение дозы)

На этапе 1 будут зарегистрированы 6–18 субъектов. Субъекты получат 3 дозы аллогенной терапии CD19 CAR-T-клеток, нокаутной по Power3 (1 × 10^6 клеток/кг, 3 × 10^6 клеток/кг, 6 × 10^6 клеток/кг) с увеличением от низкой дозы до высокая доза по принципу «3+3»:

Три (3) субъекта включаются в группу, соответствующую уровню дозы. Если у 1 субъекта из группы из 3 субъектов наблюдается дозолимитирующая токсичность (DLT), 3 дополнительных субъекта будут включены в исследование с текущим уровнем дозы. В целях безопасности введение аллогенного CD19 CAR-T, нокаутного по Power3, будет проводиться с перерывом в 28 дней между первыми двумя субъектами в каждой когорте. А для каждой из оставшихся групп введение аллогенного CD19 CAR-T, нокаутного по Power3, будет сдвинуто на 28 дней, прежде чем они попадут в следующую группу.

Фаза 2 (когорта расширения)

В фазу 2 будут включены от 10 до 12 субъектов, которые получат клеточную инфузию в дозе, рекомендованной для фазы 2 (RP2D), которая будет определена на основе максимально переносимой дозы (MTD), возникновения ДЛТ, полученных результатов эффективности, фармакокинетики. /фармакодинамика и другие данные по 1 фазе.

Цели

Основными целями фазы 1 были оценка переносимости и безопасности аллогенного CD19 CAR-T с нокаутом Power3 у пациентов с рефрактерным/рецидивирующим (р/р) B-ALL и определение RP2D. Основная цель исследования фазы 2 заключалась в оценке эффективности аллогенного CD19 CAR-T с нокаутом Power3 в указанной выше популяции.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

30

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Weidong Han, Ph.D.
  • Номер телефона: +86-010-55499341
  • Электронная почта: hanwdrsw@sina.com

Места учебы

  • Китай
      • Beijing, Китай
        • Еще не набирают
        • Department of Hematology, Peking Union Medical College Hospital
        • Контакт:
          • Jian Li, M.D.
          • Номер телефона: 18610852525
          • Электронная почта: Lijian@pumch.cn
        • Контакт:
          • Jun Feng, M.D.
          • Номер телефона: 13601394328
          • Электронная почта: fengjun@pumch.cn
      • Beijing, Китай
        • Рекрутинг
        • Department of Hematology, Chinese PLA General Hospital
        • Контакт:
          • Yu Jing
        • Младший исследователь:
          • Yu Jing
        • Младший исследователь:
          • Xiaoning Gao
        • Младший исследователь:
          • Yanfen Li
        • Младший исследователь:
          • Bo Cai
      • Changzhi, Китай
        • Рекрутинг
        • Department of Hematology, Heping Hospital Affiliated to Changzhi Medical College
        • Контакт:
          • Xuliang Shen
      • Tianjin, Китай
        • Рекрутинг
        • Department of Hematology, Tianjin First Central Hospital
        • Контакт:
          • Mingfeng Zhao, M.D.
          • Номер телефона: 13752640369
          • Электронная почта: mingfengzhao@sina.com
      • Tianjin, Китай
        • Рекрутинг
        • Immune Cell Therapy Center, Blood Disease Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
        • Контакт:
          • Ying Wang
    • Beijing Municipality
      • Beijing, Beijing Municipality, Китай, 100853
        • Рекрутинг
        • Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
        • Младший исследователь:
          • Qingming Yang, M.D.
        • Младший исследователь:
          • Chunmeng Wang, M.S.
        • Младший исследователь:
          • Yang Liu, M.D.
        • Контакт:
          • Weidong Han, M.D.
          • Номер телефона: +86-010-66937463
          • Электронная почта: hanwdrsw@sina.com
        • Младший исследователь:
          • Jinhong Shi, M.S.

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Ребенок
  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Возраст 16-70 (включительно).

  2. Пациент с р/р CD19+ B-ALL, согласно рекомендациям (NCCN, 2019)

    • морфологически подтверждено наличием ≥ 5% лейкозных бластов в костном мозге;
    • или представление количественной нагрузки MRD 1x10^-3, оцененной с помощью многопараметрической проточной цитометрии и/или количественной полимеразной цепной реакции, в конце последней индукционной терапии.

    Рецидив заболевания определяется как:

    • второй или последующий рецидив костного мозга или,
    • любой рецидив костного мозга после алло-ТГСК.

    Рефрактерное заболевание определяется как отсутствие первоначального полного выздоровления после 2 циклов стандартного режима химиотерапии (первичная рефрактерность). Субъекты, которые были невосприимчивы к последующим режимам химиотерапии после первоначальной ремиссии, считались химиорезистентными.

  3. Токсичность, вызванная предшествующей терапией, должна быть стабильной и восстановиться до степени ≤ 1 (за исключением гематологической токсичности и клинически незначимой токсичности, такой как алопеция).
  4. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.

  5. Адекватная функция почек, печени, легких и сердца определяется как:

    • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​верхней границы нормы (ВГН) или клиренс креатинина (по оценке Кокрофта Голта) ≥ 60 мл/мин.
    • Сывороточная аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) ≤ 3 верхней границы нормы (ВГН); Общий билирубин ≤ 1,5 ВГН, за исключением пациентов с 3) синдромом Жильбера.
    • Фракция сердечного выброса ≥ 50%, отсутствие признаков перикардиального выпота, определяемого с помощью эхокардиограммы (ЭХО), и отсутствие клинически значимых результатов электрокардиограммы (ЭКГ).
    • Функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), а активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1,5 раза превышает ВГН.
    • Базовая насыщенность кислородом >91% в воздухе помещения.
  6. Субъекты обоих полов, желающие применять контроль над рождаемостью с момента согласия до 6 месяцев после завершения кондиционирующей химиотерапии. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе в течение не менее 2 лет, не считаются детородными).
  7. Добровольно примите участие в этом клиническом исследовании и подпишите форму информированного согласия.

Критерий исключения:

  1. Ожидаемое время выживания < 3 месяцев по мнению главного исследователя.
  2. Злокачественные новообразования в анамнезе, кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейка матки, мочевой пузырь, молочная железа), за исключением случаев, когда заболевание отсутствует в течение как минимум 3 лет.
  3. История аллогенной трансплантации стволовых клеток.
  4. Предыдущая таргетная терапия CD19.
  5. Предыдущая терапия CAR-T или другая терапия генетически модифицированными Т-клетками.
  6. Активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС) (ЦНС-3).
  7. Клетки Беркитта (ВСЕ L3) или острый лейкоз смешанной линии.
  8. Клинически активная значительная дисфункция ЦНС.
  9. Известная история необратимой тяжелой неврологической токсичности, связанной с предшествующим противолейкемическим лечением, которая привела к органическим поражениям центральной нервной системы.
  10. B-ОЛЛ с клинически подозрением на экстрамедуллярное поражение.
  11. Использование предыдущей противолейкемической терапии в течение 5 периодов полураспада до введения аллогенного CD19 CAR-T с нокаутом Power3; допускается участие в неинтервенционных регистрах или эпидемиологических исследованиях.
  12. Радиоиммунотерапия, лучевая терапия в течение 8 недель (кроме профилактики поражения ЦНС) до включения.
  13. В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа, связанная с приемом лимфодеплементирующих препаратов или любого компонента аллогенного нокаутного Power3 CD19 CAR-T.
  14. Наличие или подозрение на грибковую, бактериальную, вирусную или другую инфекцию, которая не контролируется или требует внутривенного (в/в) противомикробного лечения.
  15. Неконтролируемые или активные инфекционные заболевания, такие как инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), острый или хронический активный гепатит B или C, инфекция вируса Эпштейна-Барра (EBV) и цитомегаловируса (CMV).
  16. В анамнезе или наличие расстройств ЦНС, таких как судорожное расстройство, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС.
  17. Субъекты с поражением сердечно-предсердной или сердечно-желудочковой лимфомы.
  18. Инфаркт миокарда в анамнезе, сердечная ангиопластика или стентирование, нестабильная стенокардия или другое клинически значимое заболевание сердца в течение 12 месяцев после включения.
  19. Ожидаемая или возможная потребность в срочной терапии в течение 6 недель в связи с продолжающейся или предстоящей неотложной онкологической ситуацией (например, массовый эффект опухоли, синдром лизиса опухоли).
  20. Первичный иммунодефицит.
  21. История аутоиммунных заболеваний (например, Болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка), приводящая к повреждению органов-мишеней или требующая системной иммуносупрессии/средств, модифицирующих системное заболевание, в течение последних 2 лет.
  22. Симптоматический тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе, требующий системной антикоагулянтной терапии в течение 6 месяцев после включения.
  23. Любое медицинское состояние, которое может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого лечения.
  24. В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
  25. Вакцина ≤ 6 недель до запланированного начала режима кондиционирования.
  26. По мнению исследователя, субъект вряд ли выполнит все требуемые протоколом учебные визиты или процедуры, включая последующие визиты, или будет соответствовать требованиям исследования для участия.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Пациенты с рефрактерным или рецидивом b-all
Кондиционирующая схема химиотерапии флударабина и циклофосфамида будет вводить с последующим исследуемым лечением, нокаутированного гена гена Power3 (SPPL3) CAR-T, нацеленного на CD19.
Лекарство: Флударабин
Внутривенно флударабин 30~50 мг/м^2/день в дни -5, -4 и -3.
Другие имена:
  • Флударабин фосфат для инъекций
Лекарство: Циклофосфамид
Циклофосфамид внутривенно 500~1000 мг/м^2/день в дни -5, -4 и -3.
Другие имена:
  • Циклофосфамид для инъекций
Биологический: TCR зарезервированный и фигурный ген Power3 (SPPL3).
Эскалация дозы фазы 1 (3+3): доза 1 (1 × 10^6 клеток/кг), доза 2 (3 × 10^6 клеток/кг), доза 3 (6 × 10^6 клеток/кг); Фаза 2: доза RP2D.
Другие имена:
  • Аллогенная Power3 (SPPL3) нокаутирование CD19 CAR-T

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Этап 1: РП2Д
Временное ограничение: 12 месяцев
RP2D определяли в ходе исследования фазы 1.
12 месяцев
Фаза 2: Частота объективного ответа (ЧОО)
Временное ограничение: 24 месяца
Определение объективного ответа: молекулярный ответ (MRD < 10^-4 после лечения), оцененный с помощью многопараметрической проточной цитометрии и/или кПЦР, или морфологически полный ответ (CR), или CR с неполным восстановлением анализа крови (CRi). ЧОО определяется как доля пациентов, достигших объективного ответа, оцененного исследователями.
24 месяца
Фаза 2: Общее выживание (ОС)
Временное ограничение: 24 месяца
ОС определяется как время от введения CAR-T-клеток до даты смерти. Субъекты, которые не умерли к моменту окончания сбора данных анализа, будут подвергнуты цензуре в дату последнего контакта.
24 месяца
Фаза 2: Выживание без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: 24 месяца
ВБП определяется как время от даты инфузии CAR-T-клеток до даты прогрессирования заболевания, оцененного исследователями, или смерти по любой причине. Участники, не соответствующие критериям прогрессирования к дате окончания анализа данных, были подвергнуты цензуре в последнюю дату оценки заболевания.
24 месяца
Фаза 1: Частота нежелательных явлений (AE), определенная как DLT
Временное ограничение: Первая дата инфузии CAR-T ячейки до 28 дней

DLT определяется как любой AE, связанный с исследовательским препаратом, который происходит в течение 28 дней после введения нокаута CD19 CAR-T CAR-T CAR-T и соответствует любому из критериев, перечисленных в критериях DLT. Серьезность AE будет оцениваться в соответствии с NCI-CTCAE v5.0. Синдром высвобождения цитокинов (CRS) и синдром нейротоксичности, ассоциированного с иммунными клетками (ICAN), будут оцениваться в соответствии с стандартами, высказанными ASTCT в 2019 году. GVHD в соответствии с критериями, определяемыми Острым консорциумом Mount Sinai GVHD.

  • Агвхд 3 класса, который не разрешается до 1 или 2 класса в течение 7 дней, за исключением изолированного участия кожи Agvhd;
  • CRS 3 класса, которые не решаются до 2 -го класса или ниже в течение 2 недель;
  • ICANS 3 класса длится ≥ 7 дней;
  • Любая оценка ≥ 4 AgvHD или CRS или ICANS;
  • Любая другая степень ≥ 4 и 3 класса, связанная с аллогенной силой 3 (SPPL3), CAR-T, который длится ≥ 14 дней, за исключением токсичности гематологии.
Первая дата инфузии CAR-T ячейки до 28 дней

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Этап 1: ОС
Временное ограничение: 24 месяца
Определение ОС уже было упомянуто выше.
24 месяца
Фаза 1: ПФС
Временное ограничение: 24 месяца
Определение PFS уже упоминалось выше.
24 месяца
Фаза 1 и фаза 2: Уровень CAR-положительных Т-клеток, циркулирующих в крови с течением времени.
Временное ограничение: 12 месяцев
Количество и количество копий CAR-T-клеток оценивали по количеству в периферической крови. Образцы крови собирали до и через год после инфузии клеток (до тех пор, пока клетки CAR-T не обнаруживались два раза подряд) для определения количества и количества копий клеток CAR-T, а также для оценки фармакокинетики CAR-T.
12 месяцев
Фаза 1 и фаза 2: Уровень клеток CD19+ в периферической крови.
Временное ограничение: До 28 дней после инфузии
Уровень клеток CD19+ в периферической крови будет определяться методом проточной цитометрии.
До 28 дней после инфузии
Фаза 1 и фаза 2: Уровень интерлейкина 6 (IL-6) в периферической крови.
Временное ограничение: До 28 дней после инфузии
Уровень IL-6 в периферической крови будут определять методом иммуноферментного анализа.
До 28 дней после инфузии
Этап 1: 3-месячный ORR
Временное ограничение: 3 месяца
Определение ORR уже упоминалось выше.
3 месяца
Фаза 2: Частота НЯ
Временное ограничение: 24 месяца
НЯ определяется как любое неблагоприятное медицинское событие с даты включения в исследование до 24 месяцев после инфузии CAR-T-клеток.
24 месяца

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фаза 1: Уровень человеческих антимышиных антител (HAMA)
Временное ограничение: 12 месяцев
Уровни человеческих антител против мышиного scFv в крови
12 месяцев
Фаза 1: Уровень донор-специфических антител (DSA) в крови.
Временное ограничение: 12 месяцев
DSA обозначают специфические антитела в организме реципиента, направленные против антигенов HLA донора.
12 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Chinese PLA General Hospital

Соавторы

Peking University

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

15 февраля 2025 г.

Первичное завершение (Оцененный)

15 февраля 2027 г.

Завершение исследования (Оцененный)

15 февраля 2028 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

22 июня 2024 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

27 июня 2024 г.

Первый опубликованный (Действительный)

1 июля 2024 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

8 мая 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

5 мая 2026 г.

Последняя проверка

1 мая 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • CHN-PLAGH-BT-087

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться