Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

TCR Reserveret og Power3 Gen Knock-out Allogen CD19-målrettet CAR-T celleterapi i r/r B-ALL

5. maj 2026 opdateret af: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

Et fase 1/2 enkeltcenterstudie, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​TCR Reserved og Power3 gen-knock-out allogen CD19-målrettet CAR-T-celleterapi hos voksne med refraktær/tilbagefaldende B-celle akut lymfatisk leukæmi

Sikkerheden og effektiviteten af ​​den kimære antigenreceptor (CAR)-T, et CD19-målrettet, TRAC- og Power3-dobbelt-gen-deleteret allogent CAR-T-celleprodukt, gennemgår streng evaluering i NHL-personer fra ATHENA-forsøget (NCT06014073). Uventet blev ekspansion af den initiale resterende CD3-positive CAR T fra produkter målt i patienters perifere blod (PB) uden undtagelse. Ledsaget med værtens immunrekonstitution og fremkomsten af ​​de påviselige B-celler udviste de CD3-positive allogene CAR T-celler en overbevisende amplifikationsfordel i forhold til CD3-negative CAR T-celler. Amplifikationen af ​​CD3-positiv CAR T-cellepopulation undertrykte dynamisk værts-B-celle-gendannelse og overvågede formodentlig tilbagefald eller progression af tumorer, men inducerede ikke typisk graft-versus-host-sygdom (GvHD). Derudover illustrerede en række in vitro-eksperimenter, at det HLA-mismatchede brodermord mellem værts-T-celler og TCR-reserverede Power3-deletede allogene CAR T-celler blev markant skåret ned, hvilket i kombination med efterforskernes observerede kliniske sikkerhedsdato understøttede forestillingen om, at kun genomisk deletion af Power3-genet i allo-CAR T-celler er tilstrækkelig til at overvinde GvHD og værts-T-celle-medieret afvisningsrespons.

I denne undersøgelse vil efterforskere deaktivere Power3-genet af T-celler fra raske donorer for at forberede CAR T-celler. Denne tilgang udnytter den toniske signalering af CAR T-celler, hvilket resulterer i forbedret persistens og forbedret respons på behandling. Formålet med denne undersøgelse er at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​allogen Power3 knock-out CD19 CAR-T i B-celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL).

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Fase 1 (dosiseskalering)

I fase 1 vil 6-18 forsøgspersoner blive tilmeldt. Forsøgspersonerne vil modtage 3 doser allogen Power3 knock-out CD19 CAR-T celleterapi (1 × 10^6 celler/kg、3 × 10^6 celler/kg, 6 × 10^6 celler/kg) stigninger fra lav dosis til høj dosis ifølge "3 + 3" princippet:

Tre (3) forsøgspersoner er indskrevet i en kohorte svarende til et dosisniveau. Hvis 1 forsøgsperson i en kohorte på 3 forsøgspersoner oplever en dosisbegrænsende toksicitet (DLT), vil 3 yderligere forsøgspersoner blive indskrevet på det aktuelle dosisniveau. Af sikkerhedsmæssige årsager vil administrationen af ​​allogen Power3 knock-out CD19 CAR-T blive forskudt med 28 dage mellem de to første forsøgspersoner i hver kohorte. Og for hver af de resterende kohorter vil administrationen af ​​den allogene Power3 knock-out CD19 CAR-T blive forskudt med 28 dage før indtræden i den næste kohorte.

Fase 2 (udvidelseskohorte)

I fase 2 vil 10 til 12 forsøgspersoner blive indskrevet og modtage celleinfusion med dosis af anbefalet fase 2-dosis (RP2D), som vil blive bestemt baseret på den maksimalt tolererede dosis (MTD), forekomst af DLT, de opnåede effektivitetsresultater, farmakokinetik /farmakodynamik og andre data i henhold til fase 1.

Mål

De primære mål for fase 1 var at evaluere tolerabiliteten og sikkerheden af ​​allogen Power3 knock-out CD19 CAR-T hos patienter med refraktær/tilbagefaldende (r/r) B-ALL og bestemme RP2D. Det primære formål med fase 2-studiet var at evaluere effektiviteten af ​​allogen Power3 knock-out CD19 CAR-T i ovennævnte population.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

30

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Studiesteder

  • Kina
      • Beijing, Kina
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Department of Hematology, Peking Union Medical College Hospital
        • Kontakt:
        • Kontakt:
      • Beijing, Kina
        • Rekruttering
        • Department of Hematology, Chinese PLA General Hospital
        • Kontakt:
          • Yu Jing
        • Underforsker:
          • Yu Jing
        • Underforsker:
          • Xiaoning Gao
        • Underforsker:
          • Yanfen Li
        • Underforsker:
          • Bo Cai
      • Changzhi, Kina
        • Rekruttering
        • Department of Hematology, Heping Hospital Affiliated to Changzhi Medical College
        • Kontakt:
          • Xuliang Shen
      • Tianjin, Kina
        • Rekruttering
        • Department of Hematology, Tianjin First Central Hospital
        • Kontakt:
      • Tianjin, Kina
        • Rekruttering
        • Immune Cell Therapy Center, Blood Disease Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
        • Kontakt:
          • Ying Wang
    • Beijing Municipality
      • Beijing, Beijing Municipality, Kina, 100853
        • Rekruttering
        • Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
        • Underforsker:
          • Qingming Yang, M.D.
        • Underforsker:
          • Chunmeng Wang, M.S.
        • Underforsker:
          • Yang Liu, M.D.
        • Kontakt:
        • Underforsker:
          • Jinhong Shi, M.S.

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

  • Barn
  • Voksen
  • Ældre voksen

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. Alder 16-70 (inklusive).

  2. Patient med r/r CD19+ B-ALL i henhold til retningslinjer (NCCN, 2019)

    • morfologisk bekræftet med ≥ 5 % leukæmiske blaster i knoglemarven;
    • eller præsenterer en kvantificerbar MRD-belastning på 1x10^-3, vurderet ved multiparameter flowcytometri og/eller kvantitativ polymerasekædereaktion, ved afslutningen af ​​den sidste induktionsbehandling.

    Tilbagefaldende sygdom er defineret som:

    • andet eller efterfølgende tilbagefald af knoglemarv eller,
    • ethvert tilbagefald af knoglemarv efter allo-HSCT.

    Refraktær sygdom defineres ved ikke at opnå en initial CR efter 2 cyklusser af et standard kemoterapiregime (primært refraktært). Forsøgspersoner, der var refraktære over for efterfølgende kemoterapiregimer efter en indledende remission, blev betragtet som kemofraktære.

  3. Toksiciteter på grund af tidligere behandling skal være stabile og genfindes til ≤ Grad 1 (bortset fra hæmatologiske toksiciteter og klinisk ikke-signifikante toksiciteter såsom alopeci).
  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2.

  5. Tilstrækkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunktion defineret som:

    • Serumkreatinin≤1,5 øvre grænse for normal (ULN) eller kreatininclearance (som estimeret af Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.
    • Serumalaninaminotransferase/aspartataminotransferase (ALT/AST) ≤ 3 øvre normalgrænse (ULN); Total bilirubin ≤ 1,5 ULN, undtagen hos personer med 3) Gilberts syndrom.
    • Hjerteudstødningsfraktion ≥ 50 %, ingen tegn på perikardiel effusion som bestemt ved et ekkokardiogram (ECHO), og ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) fund.
    • Koagulationsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), og Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) ≤ 1,5 gange ULN.
    • Baseline iltmætning >91 % på rumluft.
  6. Forsøgspersoner af begge køn, der er villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for samtykke til 6 måneder efter afslutningen af ​​konditionerende kemoterapi. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation eller som har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder).
  7. Deltag frivilligt i dette kliniske forsøg og underskriv en informeret samtykkeerklæring.

Ekskluderingskriterier:

  1. Forventet overlevelsestid < 3 måneder ifølge hovedforskerens udtalelse.
  2. Anamnese med anden malignitet end ikke-melanom hudkræft eller carcinoma in situ (f. livmoderhals, blære, bryst), medmindre sygdom er fri i mindst 3 år.
  3. Historie om allogen stamcelletransplantation.
  4. Tidligere CD19 målrettet terapi.
  5. Forudgående CAR-T-terapi eller anden genetisk modificeret T-celleterapi.
  6. Aktivt centralnervesystem (CNS) leukæmi (CNS-3).
  7. Burkitt-celle (L3 ALL) eller blandet afstamning akut leukæmi.
  8. Klinisk aktiv signifikant CNS dysfunktion.
  9. Kendt historie med irreversibel alvorlig neurologisk toksicitet relateret til tidligere antileukæmisk behandling, der førte til organiske læsioner i centralnervesystemet.
  10. B-ALL med klinisk mistænkt ekstramedullær involvering.
  11. Brug af tidligere anti-leukæmisk behandling inden for 5 halveringstider før allogen Power3 knock-out CD19 CAR-T administration; deltagelse i ikke-interventionelle registre eller epidemiologiske undersøgelser er tilladt.
  12. Radioimmunterapi, strålebehandling, inden for 8 uger (undtagen profylakse af CNS-involvering) før inklusion.
  13. Anamnese med alvorlig, øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion tilskrevet lymfodepletionslægemidler eller enhver komponent af allogen Power3 knock-out CD19 CAR-T.
  14. Tilstedeværelse eller mistanke om svampe-, bakterie-, viral eller anden infektion, der er ukontrolleret eller kræver intravenøse (IV) antimikrobielle midler til behandling.
  15. Ukontrollerede eller aktive infektionssygdomme, såsom human immundefektvirus (HIV) infektion, akut eller kronisk aktiv hepatitis B eller C, epstein-barr virus (EBV) og cytomegalovirus (CMV) infektion.
  16. Anamnese eller tilstedeværelse af CNS-lidelser såsom anfaldslidelse, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering.
  17. Personer med hjerteatriel eller hjerteventrikulær lymfom involvering.
  18. Anamnese med myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for 12 måneder efter tilmelding.
  19. Forventet eller muligt behov for akut behandling inden for 6 uger på grund af igangværende eller forestående onkologisk nødsituation (f.eks. tumormasseeffekt, tumorlysesyndrom).
  20. Primær immundefekt.
  21. Anamnese med autoimmun sygdom (f. Crohns, reumatoid arthritis, systemisk lupus), der resulterer i endeorgansskade eller kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for de sidste 2 år.
  22. Anamnese med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli, der kræver systemisk antikoagulering inden for 6 måneder efter tilmelding.
  23. Enhver medicinsk tilstand, der sandsynligvis vil forstyrre vurderingen af ​​sikkerhed eller effektivitet af undersøgelsesbehandling.
  24. Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
  25. Vaccine ≤ 6 uger før planlagt start af konditionering.
  26. Efter investigators vurdering er det usandsynligt, at forsøgspersonen gennemfører alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer, herunder opfølgende besøg, eller overholder undersøgelseskravene for deltagelse.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Patienter med ildfast eller tilbagefaldt B-alle
Et konditioneringskemoterapiregime af fludarabin og cyclophosphamid administreres efterfulgt af undersøgelsesbehandling, Power3 (SPPL3) gen knock-out allogen CD19-målrettet CAR-T.
Medicin: Fludarabin
Intravenøs fludarabin 30~50 mg/m^2/dag på dag -5, -4 og -3.
Andre navne:
  • Fludarabin-fosfat til injektion
Medicin: Cyclofosfamid
Intravenøs cyclophosphamid 500~1000 mg/m^2/dag på dag -5, -4 og -3.
Andre navne:
  • Cyclophosphamid til injektion
Biologisk: TCR Reserveret og Power3 (SPPL3) Gene Knock-Out Allogeneic CD19-målrettet bil-T-celle
Fase 1 dosisoptrapning (3+3): Dosis 1 (1 × 10^6 celler/kg), dosis 2 (3 × 10^6 celler/kg), dosis 3 (6 × 10^6 celler/kg); Fase 2: Dosis af Rp2d.
Andre navne:
  • Allogeneic Power3 (SPPL3) Knock-Out CD19 CAR-T

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Fase 1: RP2D
Tidsramme: 12 måneder
RP2D blev bestemt gennem fase 1 undersøgelse.
12 måneder
Fase 2: Objektiv svarprocent (ORR)
Tidsramme: 24 måneder
Objektiv responsdefinition: et molekylært respons (MRD < 10^-4 efter behandling) vurderet ved multiparameter flowcytometri og/eller qPCR, eller et morfologisk komplet respons (CR) eller en CR med ufuldstændig gendannelse af blodtal (CRi). ORR er defineret som andelen af ​​patienter, der har opnået objektiv respons vurderet af investigatorer.
24 måneder
Fase 2: Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: 24 måneder
OS defineres som tiden fra infusion af CAR-T-celler til dødsdatoen. Forsøgspersoner, der ikke er døde inden analysedatas cut-off-dato, vil blive censureret på den sidste kontaktdato.
24 måneder
Fase 2: Progressionsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: 24 måneder
PFS er defineret som tiden fra CAR-T-celle-infusionsdatoen til datoen for sygdomsprogression vurderet af efterforskere, eller dødsfald uanset årsag. Deltagere, der ikke opfyldte kriterierne for progression inden for analysedataens skæringsdato, blev censureret på den sidste evaluerbare sygdomsvurderingsdato.
24 måneder
Fase 1: Forekomst af bivirkninger (AE) defineret som DLT
Tidsramme: Første infusionsdato for CAR-T-celler op til 28 dage

DLT er defineret som enhver AE relateret til det undersøgelsesmedicin, der forekommer inden for 28 dage efter administration af den allogene effekt3 (SPPL3) knock-out CD19 CAR-T og opfylder et hvilket som helst af kriterierne, der er anført i DLT-kriterierne. Alvorligheden af ​​AE vurderes i henhold til NCI-CTCAE v5.0. Cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) og immuncelle-associeret neurotoksicitetssyndrom (ICANS) vil blive evalueret i henhold til de standarder, der blev frigivet af ASTCT i 2019. GVHD i henhold til kriterier defineret af Mount Sinai Acute GVHD International Consortium.

  • Grad 3 AGVHD, der ikke løser til grad 1 eller 2 inden for 7 dage, med undtagelse af isoleret hudinddragelse AGVHD;
  • Grad 3 CRS, der ikke løser til grad 2 eller lavere inden for 2 uger;
  • Grad 3 ICANS, der varer i ≥ 7 dage;
  • Enhver grad ≥ 4 AGVHD eller CRS eller ICANS;
  • Enhver anden grad ≥ 4 og grad 3 AE relateret til den allogene effekt3 (SPPL3) knock-out CD19 CAR-T, der varer i ≥ 14 dage undtagen hæmatologi-toksicitet.
Første infusionsdato for CAR-T-celler op til 28 dage

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Fase 1: OS
Tidsramme: 24 måneder
Definitionen af ​​OS er allerede blevet nævnt ovenfor
24 måneder
Fase 1: PFS
Tidsramme: 24 måneder
Definitionen af ​​PFS er allerede blevet nævnt ovenfor
24 måneder
Fase 1 og fase 2: Niveau af CAR-positive T-celler, der cirkulerer i blodet over tid
Tidsramme: 12 måneder
Antal og kopiantal af CAR-T-celler blev vurderet efter antal i perifert blod. Blodprøver blev indsamlet før og et år efter celleinfusion (indtil CAR-T-celler ikke blev påvist i to på hinanden følgende gange) for at påvise antallet og kopiantallet af CAR-T-celler og for at evaluere farmakokinetikken af ​​CAR-T.
12 måneder
Fase 1 og fase 2: Niveau af CD19+ celler i perifert blod
Tidsramme: Op til 28 dage efter infusion
Niveauet af CD19+ celler i perifert blod vil blive påvist ved flowcytometri.
Op til 28 dage efter infusion
Fase 1 og fase 2: Niveau af interleukin 6 (IL-6) i perifert blod
Tidsramme: Op til 28 dage efter infusion
Niveauet af IL-6 i perifert blod vil blive detekteret ved enzym-linked immuno sorbent assay.
Op til 28 dage efter infusion
Fase 1: 3-måneders ORR
Tidsramme: 3 måneder
Definitionen af ​​ORR er allerede nævnt ovenfor
3 måneder
Fase 2: Forekomst af AE
Tidsramme: 24 måneder
AE defineres som enhver uønsket medicinsk hændelse fra indskrivningsdatoen til 24 måneder efter CAR-T-celleinfusion.
24 måneder

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Fase 1: Niveau af humane anti-muse antistoffer (HAMA)
Tidsramme: 12 måneder
Niveauerne af humane mod murine scFv-antistoffer i blod
12 måneder
Fase 1: Niveau af donorspecifikke antistoffer (DSA) i blodet.
Tidsramme: 12 måneder
DSAs henviser til de specifikke antistoffer i modtagerens krop, der sigter mod donor HLA-antigener.
12 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Chinese PLA General Hospital

Samarbejdspartnere

Peking University

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

15. februar 2025

Primær færdiggørelse (Anslået)

15. februar 2027

Studieafslutning (Anslået)

15. februar 2028

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

22. juni 2024

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

27. juni 2024

Først opslået (Faktiske)

1. juli 2024

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

8. maj 2026

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

5. maj 2026

Sidst verificeret

1. maj 2026

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • CHN-PLAGH-BT-087

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner