R/r B-ALL에서 TCR Reserved 및 Power3 유전자 녹아웃 동종 CD19 표적화 CAR-T 세포 치료
불응성/재발성 B세포 급성 림프구성 백혈병 성인을 대상으로 TCR Reserved 및 Power3 유전자 녹아웃 동종 CD19 표적 CAR-T 세포 치료의 안전성과 유효성을 평가하는 1/2상 단일 센터 연구
CD19 표적화, TRAC 및 Power3 이중 유전자 결실 동종 CAR-T 세포 제품인 키메라 항원 수용체(CAR)-T의 안전성과 효능은 ATHENA 시험(NCT06014073)의 NHL 피험자를 대상으로 엄격한 평가를 받고 있습니다. 예상외로, 제품의 초기 잔여 CD3 양성 CAR T의 확장은 예외 없이 환자의 말초 혈액(PB)에서 측정되었습니다. 숙주 면역 재구성 및 검출 가능한 B 세포의 출현과 함께 CD3 양성 동종 CAR T 세포는 CD3 음성 CAR T 세포에 비해 강력한 증폭 이점을 나타냈습니다. CD3 양성 CAR T 세포 집단의 증폭은 숙주 B 세포 회복을 동적으로 억제하고 아마도 종양의 재발 또는 진행을 감시했지만 전형적인 이식편대숙주병(GvHD)을 유발하지는 않았습니다. 또한, 일련의 시험관 내 실험에서는 숙주 T 세포와 TCR이 보존된 Power3가 삭제된 동종 CAR T 세포 사이의 HLA 불일치 형제애가 현저하게 감소했음을 보여 주었으며, 이는 연구자가 관찰한 임상 안전성 날짜와 함께 게놈 allo-CAR T 세포에서 Power3 유전자의 결실은 GvHD 및 숙주 T 세포 매개 거부 반응을 극복하기에 충분합니다.
이 연구에서 연구자들은 CAR T 세포를 준비하기 위해 건강한 기증자로부터 얻은 T 세포의 Power3 유전자를 비활성화할 것입니다. 이 접근법은 CAR T 세포의 강장제 신호를 활용하여 지속성을 높이고 치료에 대한 반응을 향상시킵니다. 이 연구의 목적은 B세포 급성 림프구성 백혈병(B-ALL)에서 동종 Power3 녹아웃 CD19 CAR-T의 안전성과 효능을 평가하는 것입니다.
연구 개요
상태
정황
상세 설명
1상(용량 증량)
1단계에는 6~18명의 피험자가 등록됩니다. 대상자는 동종 Power3 녹아웃 CD19 CAR-T 세포 치료법(1 × 10^6 세포/kg, 3 × 10^6 세포/kg, 6 × 10^6 세포/kg)을 저용량에서 "3 + 3" 원리에 따른 고용량:
3명의 피험자는 용량 수준에 해당하는 코호트에 등록됩니다. 3명의 피험자로 구성된 코호트에서 1명의 피험자가 용량 제한 독성(DLT)을 경험하는 경우, 3명의 추가 피험자가 현재 용량 수준에 등록됩니다. 안전상의 이유로, 동종 Power3 녹아웃 CD19 CAR-T의 투여는 각 코호트의 처음 두 피험자 사이에 28일 간격으로 시행됩니다. 그리고 나머지 각 코호트에 대해 동종 Power3 녹아웃 CD19 CAR-T의 투여는 다음 코호트에 들어가기 전 28일 간격으로 투여됩니다.
2단계(확장 코호트)
2상에서는 10~12명의 피험자가 등록되어 2상 권장 용량(RP2D)의 용량으로 세포 주입을 받게 되며, 이는 최대 허용 용량(MTD), DLT 발생, 획득된 효능 결과, 약동학을 기반으로 결정됩니다. /약력학 및 1상에 따른 기타 데이터.
목표
1상 임상의 주요 목적은 불응성/재발성(r/r) B-ALL 환자를 대상으로 동종 Power3 녹아웃 CD19 CAR-T의 내약성과 안전성을 평가하고 RP2D를 결정하는 것이었습니다. 2상 연구의 주요 목적은 위 모집단에서 동종 Power3 녹아웃 CD19 CAR-T의 효능을 평가하는 것이었습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Weidong Han, Ph.D.
- 전화번호: +86-010-55499341
- 이메일: hanwdrsw@sina.com
연구 장소
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Beijing, 중국
- 아직 모집하지 않음
- Department of Hematology, Peking Union Medical College Hospital
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연락하다:
- Jian Li, M.D.
- 전화번호: 18610852525
- 이메일: Lijian@pumch.cn
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연락하다:
- Jun Feng, M.D.
- 전화번호: 13601394328
- 이메일: fengjun@pumch.cn
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Beijing, 중국
- 모병
- Department of Hematology, Chinese PLA General Hospital
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연락하다:
- Yu Jing
-
부수사관:
- Yu Jing
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부수사관:
- Xiaoning Gao
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부수사관:
- Yanfen Li
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부수사관:
- Bo Cai
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Changzhi, 중국
- 모병
- Department of Hematology, Heping Hospital Affiliated to Changzhi Medical College
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연락하다:
- Xuliang Shen
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Tianjin, 중국
- 모병
- Department of Hematology, Tianjin First Central Hospital
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연락하다:
- Mingfeng Zhao, M.D.
- 전화번호: 13752640369
- 이메일: mingfengzhao@sina.com
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Tianjin, 중국
- 모병
- Immune Cell Therapy Center, Blood Disease Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
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연락하다:
- Ying Wang
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Beijing Municipality
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Beijing, Beijing Municipality, 중국, 100853
- 모병
- Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
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부수사관:
- Qingming Yang, M.D.
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부수사관:
- Chunmeng Wang, M.S.
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부수사관:
- Yang Liu, M.D.
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연락하다:
- Weidong Han, M.D.
- 전화번호: +86-010-66937463
- 이메일: hanwdrsw@sina.com
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부수사관:
- Jinhong Shi, M.S.
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 16~70세(포함).
지침에 따른 r/r CD19+ B-ALL 환자(NCCN, 2019)
- 골수에서 5% 이상의 백혈병 모세포가 형태학적으로 확인되었습니다.
- 또는 마지막 유도 치료가 끝날 때 다중 매개변수 유세포 분석 및/또는 정량적 중합효소 연쇄 반응으로 평가된 1x10^-3의 정량화 가능한 MRD 로드를 제시합니다.
재발된 질병은 다음과 같이 정의됩니다.
- 두 번째 또는 후속 골수 재발 또는,
- allo-HSCT 후 골수 재발.
불응성 질환은 2주기의 표준 화학요법(일차 불응성) 후에도 초기 CR을 달성하지 못하는 것으로 정의됩니다. 초기 완화 후 후속 화학요법에 불응성인 피험자는 화학불응성으로 간주되었습니다.
- 이전 치료로 인한 독성은 안정적이어야 하며 1등급 이하로 회복되어야 합니다(혈액학적 독성 및 탈모증과 같이 임상적으로 유의하지 않은 독성 제외).
- 동부 종양 협력 그룹(ECOG) 수행도 상태 ≤ 2.
다음과 같이 정의되는 적절한 신장, 간, 폐 및 심장 기능:
- 혈청 크레아티닌 ≥ 1.5 정상 상한(ULN) 또는 크레아티닌 청소율(Cockcroft Gault로 추정) ≥ 60mL/분.
- 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제/아스파르트산 아미노트랜스퍼라제(ALT/AST) ≤ 3 정상 상한(ULN); 총 빌리루빈 ≤ 1.5 ULN, 3) 길버트 증후군 환자 제외.
- 심장박출률 ≥ 50%, 심장초음파검사(ECHO)로 판단한 심낭삼출의 증거가 없고 임상적으로 유의미한 심전도(ECG) 소견이 없습니다.
- 응고 기능: 국제 표준화 비율(INR) ≤ 정상 상한치(ULN)의 1.5배, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) ≤ ULN의 1.5배.
- 실내 공기 기준 산소 포화도 >91%.
- 동의 시점부터 조건화 화학 요법 완료 후 6개월까지 산아제한을 실천할 의향이 있는 남녀 모두 피험자입니다. 가임기 여성은 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성이어야 합니다(외과적 불임수술을 받았거나 최소 2년 동안 폐경 후였던 여성은 가임기로 간주되지 않습니다).
- 본 임상시험에 자발적으로 참여하고 사전 동의서에 서명하십시오.
제외 기준:
- 주요 조사자의 의견에 따르면 예상 생존 기간은 3개월 미만입니다.
- 비흑색종 피부암 또는 상피내암종(예: 자궁경부, 방광, 유방) 최소 3년 동안 질병이 없는 경우.
- 동종 줄기세포 이식의 역사.
- 이전 CD19 표적 치료.
- 이전 CAR-T 치료 또는 기타 유전자 변형 T 세포 치료.
- 활동성 중추신경계(CNS) 백혈병(CNS-3).
- 버킷 세포(L3 ALL) 또는 혼합 계통 급성 백혈병.
- 임상적으로 활성이 있는 중요한 CNS 기능 장애.
- 기질성 중추신경계 병변을 초래한 이전의 항백혈병 치료와 관련된 비가역적 중증 신경학적 독성의 병력이 알려져 있습니다.
- 임상적으로 골수외 침범이 의심되는 B-ALL.
- 동종 Power3 녹아웃 CD19 CAR-T 투여 전 5반감기 이내에 이전 항백혈병 치료법을 사용함. 비개입 등록 또는 역학 연구에 참여하는 것은 허용됩니다.
- 포함 전 8주 이내(CNS 침범 예방 제외)에 방사면역요법, 방사선요법.
- 림프구 결핍 약물 또는 동종 Power3 녹아웃 CD19 CAR-T의 구성 요소로 인한 심각하고 즉각적인 과민 반응의 병력.
- 통제되지 않거나 관리를 위해 정맥(IV) 항균제가 필요한 진균, 박테리아, 바이러스 또는 기타 감염이 있거나 의심됩니다.
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 급성 또는 만성 활동성 B형 또는 C형 간염, 엡스타인-바 바이러스(EBV), 거대세포바이러스(CMV) 감염 등 통제되지 않거나 활동성인 감염성 질환.
- 발작 장애, 뇌혈관 허혈/출혈, 치매, 소뇌 질환 또는 CNS 관련 자가면역 질환과 같은 CNS 장애의 병력 또는 존재.
- 심방 또는 심실 림프종이 침범된 피험자.
- 등록 후 12개월 이내에 심근경색, 심장 혈관성형술 또는 스텐트 시술, 불안정 협심증 또는 기타 임상적으로 유의미한 심장 질환의 병력.
- 진행 중이거나 임박한 종양학적 응급 상황(예: 종양 덩어리 효과, 종양 용해 증후군)으로 인해 6주 이내에 긴급 치료가 필요할 것으로 예상되거나 가능한 경우.
- 원발성 면역결핍.
- 자가면역질환 병력(예: 지난 2년 이내에 말단 기관 손상을 초래했거나 전신 면역억제/전신 질환 조절제가 필요한 크론병, 류마티스 관절염, 전신 루푸스).
- 등록 후 6개월 이내에 전신 항응고가 필요한 증상이 있는 심부 정맥 혈전증 또는 폐색전증의 병력.
- 연구 치료제의 안전성 또는 유효성 평가를 방해할 가능성이 있는 모든 의학적 상태.
- 본 연구에 사용된 약물에 대한 중증의 즉각적인 과민반응 병력.
- 백신 접종은 계획된 컨디셔닝 요법 시작 전 6주 이내입니다.
- 연구자의 판단에 따르면 피험자는 후속 방문을 포함하여 프로토콜에 필요한 모든 연구 방문 또는 절차를 완료하거나 참여를 위한 연구 요구 사항을 준수할 가능성이 없습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 내화성 또는 재발 된 B-ALL 환자
플루다 라빈 및 시클로 포스 파 미드의 컨디셔닝 화학 요법 요법에이어서 조사 된 후, 조사 처리, Power3 (SPPL3) 유전자 녹아웃 동종 동성 동성애 CD19- 표적화 CAR-T.
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-5, -4, -3일에 플루다라빈 30~50mg/m^2/일 정맥 주사.
다른 이름들:
-5, -4, -3일에 시클로포스파미드 500~1000mg/m^2/일 정맥 주사.
다른 이름들:
상 1 용량 에스컬레이션 (3+3) : 용량 1 (1 × 10^6 세포/kg), 용량 2 (3 × 10^6 세포/kg), 용량 3 (6 × 10^6 세포/kg); 2 단계 : RP2D의 용량.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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1단계: RP2D
기간: 12 개월
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RP2D는 1상 연구를 통해 결정되었습니다.
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12 개월
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2단계: 객관적 반응률(ORR)
기간: 24개월
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객관적인 반응 정의: 다중 매개변수 유동 세포 계측법 및/또는 qPCR로 평가된 분자 반응(치료 후 MRD < 10^-4), 형태학적 완전 반응(CR) 또는 불완전 혈구 수치 회복(CRi)이 있는 CR.
ORR은 연구자가 평가한 객관적인 반응을 달성한 환자의 비율로 정의됩니다.
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24개월
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2단계: 전체 생존(OS)
기간: 24개월
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OS는 CAR-T 세포 주입부터 사망일까지의 시간으로 정의됩니다.
분석자료 마감일까지 사망하지 않은 피험자는 마지막 접촉일에 검열한다.
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24개월
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2단계: 무진행 생존(PFS)
기간: 24개월
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PFS는 CAR-T 세포 주입 날짜부터 연구자가 평가한 질병 진행 날짜 또는 원인에 관계없이 사망하는 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.
분석 데이터 마감일까지 진행 기준을 충족하지 못하는 참가자는 마지막 평가 가능한 질병 평가 날짜에 검열되었습니다.
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24개월
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1 단계 : DLT로 정의 된 부작용 (AE)의 발생률
기간: 최대 28 일 CAR-T 세포의 첫 주입일
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DLT는 동종 전력 3 (SPPL3) 녹아웃 CD19 CAR-T의 투여 후 28 일 이내에 발생하는 조사 약물과 관련된 임의의 AE로 정의되며 DLT 기준에 나열된 기준 중 하나를 충족시킨다. AE의 심각성은 NCI-CTCAE v5.0에 따라 평가 될 것입니다. 사이토 카인 방출 증후군 (CRS) 및 면역 세포 관련 신경 독성 증후군 (ICAN)은 2019 년 ASTCT가 방출 한 표준에 따라 평가 될 것입니다. GVHD 마운트 시나이 급성 GVHD 국제 컨소시엄에 의해 정의 된 기준에 따른 GVHD.
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최대 28 일 CAR-T 세포의 첫 주입일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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1단계: OS
기간: 24개월
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OS의 정의는 위에서 이미 언급했습니다.
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24개월
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1단계: PFS
기간: 24개월
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PFS의 정의는 이미 위에서 언급했습니다.
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24개월
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1상 및 2상: 시간 경과에 따른 혈액 내 순환 CAR 양성 T 세포 수준
기간: 12 개월
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CAR-T 세포의 수와 카피 수는 말초 혈액의 수로 평가되었습니다.
CAR-T 세포의 수와 복제수를 검출하고 CAR-T의 약동학을 평가하기 위해 세포 주입 전과 1년 후(CAR-T 세포가 연속 2회 검출되지 않을 때까지) 혈액 샘플을 채취했습니다.
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12 개월
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1단계 및 2단계: 말초 혈액 내 CD19+ 세포 수준
기간: 주입 후 최대 28일
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말초혈액 내 CD19+ 세포의 수준은 유동세포계측법으로 검출됩니다.
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주입 후 최대 28일
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1단계 및 2단계: 말초혈액 내 인터루킨 6(IL-6) 수치
기간: 주입 후 최대 28일
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말초 혈액 내 IL-6 수준은 효소 결합 면역흡착 분석법으로 검출됩니다.
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주입 후 최대 28일
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1단계: 3개월 ORR
기간: 3 개월
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ORR의 정의는 이미 위에서 언급했습니다.
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3 개월
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2단계: AE 발생률
기간: 24개월
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AE는 등록일부터 CAR-T 세포 주입 후 24개월까지의 모든 부작용으로 정의됩니다.
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24개월
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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1단계: 인간 항마우스 항체(HAMA) 수준
기간: 12 개월
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혈액 내 쥐 scFv 항체에 대한 인간의 수준
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12 개월
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1단계: 혈액 내 기증자 특이 항체(DSAs) 수준.
기간: 12개월
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DSAs는 수혜자 신체 내에서 기증자의 HLA 항원을 표적으로 하는 특정 항체를 의미합니다.
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12개월
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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추가 관련 MeSH 약관
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- CHN-PLAGH-BT-087
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