TCR Reserved e Power3 Gene Knock-out Terapia cellulare CAR-T allogenica mirata al CD19 nella LLA B r/r
Uno studio di fase 1/2 in un singolo centro che valuta la sicurezza e l'efficacia della terapia con cellule CAR-T allogeniche mirate al CD19 riservate e con gene Power3 TCR riservate e knock-out del gene Power3 negli adulti con leucemia linfoblastica acuta refrattaria/recidivante a cellule B
La sicurezza e l'efficacia del recettore dell'antigene chimerico (CAR)-T, un prodotto cellulare CAR-T allogenico con delezione del doppio gene TRAC e Power3 mirato al CD19, sono in fase di valutazione rigorosa nei soggetti con NHL dello studio ATHENA (NCT06014073). Inaspettatamente, l'espansione iniziale dei CAR T CD3-positivi residui derivanti dai prodotti è stata misurata nel sangue periferico (PB) dei pazienti, senza eccezioni. Accompagnando la ricostituzione immunitaria dell'ospite e la comparsa delle cellule B rilevabili, le cellule T CAR allogeniche CD3-positive hanno mostrato un convincente vantaggio di amplificazione rispetto alle cellule T CAR CD3-negative. L'amplificazione della popolazione di cellule T CAR CD3-positive ha soppresso dinamicamente il recupero delle cellule B dell'ospite e presumibilmente ha monitorato la recidiva o la progressione dei tumori, ma non ha indotto la tipica malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD). Inoltre, una serie di esperimenti in vitro ha illustrato che il fratricidio HLA non corrispondente tra cellule T dell'ospite e cellule T CAR allogeniche Power3 delete riservate al TCR era notevolmente ridotto, il che, in combinazione con i dati di sicurezza clinica osservati dagli investigatori, ha supportato l'idea che solo i dati genomici la delezione del gene Power3 nelle cellule T allo-CAR è sufficiente per superare la GvHD e la risposta di rigetto mediata dalle cellule T dell'ospite.
In questo studio, i ricercatori disabiliteranno il gene Power3 delle cellule T di donatori sani per preparare le cellule T CAR. Questo approccio sfrutta la segnalazione tonica delle cellule T CAR, con conseguente maggiore persistenza e migliore risposta al trattamento. Lo scopo di questo studio è valutare la sicurezza e l'efficacia del CAR-T CD19 allogenico Power3 knock-out nella leucemia linfoblastica acuta a cellule B (B-ALL).
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Fase 1 (aumento della dose)
Nella fase 1 verranno arruolati 6-18 soggetti. I soggetti riceveranno 3 dosi di terapia con cellule CAR-T CD19 allogeniche Power3 knock-out (1 × 10^6 cellule/kg、3 × 10^6 cellule/kg、6 × 10^6 cellule/kg) con aumenti dalla dose bassa a dosaggio elevato secondo il principio "3+3":
Tre (3) soggetti vengono arruolati in una coorte corrispondente a un livello di dose. Se 1 soggetto in una coorte di 3 soggetti manifesta una tossicità dose-limitante (DLT), verranno arruolati altri 3 soggetti al livello di dose attuale. Per motivi di sicurezza, la somministrazione di CAR-T CD19 allogenico Power3 knock-out sarà scaglionata di 28 giorni tra i primi due soggetti di ciascuna coorte. E per ciascuna delle coorti rimanenti, la somministrazione di CAR-T CD19 allogenico knock-out per Power3 sarà scaglionata di 28 giorni prima di entrare nella coorte successiva.
Fase 2 (coorte di espansione)
Nella fase 2, da 10 a 12 soggetti verranno arruolati e riceveranno un'infusione cellulare alla dose raccomandata per la fase 2 (RP2D), che sarà determinata in base alla dose massima tollerata (MTD), alla comparsa di DLT, ai risultati di efficacia ottenuti, alla farmacocinetica /farmacodinamica e altri dati secondo la fase 1.
Obiettivi
Gli obiettivi primari della fase 1 erano valutare la tollerabilità e la sicurezza del CAR-T CD19 allogenico Power3 knock-out in pazienti con LLA B refrattaria/recidivante (r/r) e determinare RP2D. Lo scopo principale dello studio di fase 2 era valutare l’efficacia del CAR-T CD19 allogenico Power3 knock-out nella popolazione di cui sopra.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Weidong Han, Ph.D.
- Numero di telefono: +86-010-55499341
- Email: hanwdrsw@sina.com
Luoghi di studio
-
-
-
Beijing, Cina
- Non ancora reclutamento
- Department of Hematology, Peking Union Medical College Hospital
-
Contatto:
- Jian Li, M.D.
- Numero di telefono: 18610852525
- Email: Lijian@pumch.cn
-
Contatto:
- Jun Feng, M.D.
- Numero di telefono: 13601394328
- Email: fengjun@pumch.cn
-
Beijing, Cina
- Reclutamento
- Department of Hematology, Chinese PLA General Hospital
-
Contatto:
- Yu Jing
-
Sub-investigatore:
- Yu Jing
-
Sub-investigatore:
- Xiaoning Gao
-
Sub-investigatore:
- Yanfen Li
-
Sub-investigatore:
- Bo Cai
-
Changzhi, Cina
- Reclutamento
- Department of Hematology, Heping Hospital Affiliated to Changzhi Medical College
-
Contatto:
- Xuliang Shen
-
Tianjin, Cina
- Reclutamento
- Department of Hematology, Tianjin First Central Hospital
-
Contatto:
- Mingfeng Zhao, M.D.
- Numero di telefono: 13752640369
- Email: mingfengzhao@sina.com
-
Tianjin, Cina
- Reclutamento
- Immune Cell Therapy Center, Blood Disease Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
-
Contatto:
- Ying Wang
-
-
Beijing Municipality
-
Beijing, Beijing Municipality, Cina, 100853
- Reclutamento
- Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
-
Sub-investigatore:
- Qingming Yang, M.D.
-
Sub-investigatore:
- Chunmeng Wang, M.S.
-
Sub-investigatore:
- Yang Liu, M.D.
-
Contatto:
- Weidong Han, M.D.
- Numero di telefono: +86-010-66937463
- Email: hanwdrsw@sina.com
-
Sub-investigatore:
- Jinhong Shi, M.S.
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Bambino
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età 16-70 (inclusi).
Paziente con LLA CD19+ B r/r, come da linee guida (NCCN, 2019)
- morfologicamente confermato con ≥ 5% di blasti leucemici nel midollo osseo;
- o presentare un carico MRD quantificabile di 1x10^-3, valutato mediante citometria a flusso multiparametrica e/o reazione a catena della polimerasi quantitativa, alla fine dell'ultimo trattamento di induzione.
La malattia recidivante è definita come:
- seconda o successiva recidiva del midollo osseo o,
- qualsiasi recidiva del midollo osseo dopo allo-HSCT.
La malattia refrattaria è definita dal mancato raggiungimento di una CR iniziale dopo 2 cicli di un regime chemioterapico standard (refrattario primario). I soggetti refrattari ai successivi regimi chemioterapici dopo una remissione iniziale sono stati considerati chemiorefrattari.
- Le tossicità dovute alla terapia precedente devono essere stabili e recuperate a ≤ Grado 1 (ad eccezione delle tossicità ematologiche e delle tossicità clinicamente non significative come l'alopecia).
- Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
Adeguata funzionalità renale, epatica, polmonare e cardiaca definita come:
- Creatinina sierica ≤ 1,5 limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina (stimata da Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.
- Alanina aminotransferasi sierica/aspartato aminotransferasi (ALT/AST) ≤ 3 limite superiore della norma (ULN); Bilirubina totale ≤ 1,5 ULN, tranne nei soggetti con 3) sindrome di Gilbert.
- Frazione di eiezione cardiaca ≥ 50%, nessuna evidenza di versamento pericardico determinato da un ecocardiogramma (ECHO) e nessun risultato clinicamente significativo dell'elettrocardiogramma (ECG).
- Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 volte ULN.
- Saturazione di ossigeno basale >91% sull'aria ambiente.
- Soggetti di entrambi i sessi disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento del consenso fino a 6 mesi dopo il completamento della chemioterapia di condizionamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo (le donne che sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili).
- Partecipa volontariamente a questa sperimentazione clinica e firma un modulo di consenso informato.
Criteri di esclusione:
- Tempo di sopravvivenza previsto < 3 mesi secondo il parere dello sperimentatore principale.
- Anamnesi di tumore maligno diverso dal cancro cutaneo non melanoma o dal carcinoma in situ (ad es. cervice, vescica, mammella) a meno che non siano liberi da malattia da almeno 3 anni.
- Storia del trapianto allogenico di cellule staminali.
- Precedente terapia mirata al CD19.
- Precedente terapia CAR-T o altra terapia con cellule T geneticamente modificate.
- Leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) (CNS-3).
- Leucemia acuta a cellule di Burkitt (LLA L3) o di linea mista.
- Disfunzione significativa del sistema nervoso centrale clinicamente attiva.
- Anamnesi nota di grave tossicità neurologica irreversibile correlata a precedente trattamento antileucemico che ha portato a lesioni organiche del sistema nervoso centrale.
- LLA B con coinvolgimento extramidollare clinicamente sospetto.
- Uso di precedente terapia antileucemica entro 5 emivite prima della somministrazione di CAR-T CD19 allogenici Power3 knock-out; è consentita la partecipazione a registri non interventistici o studi epidemiologici.
- Radioimmunoterapia, radioterapia, entro 8 settimane (eccetto la profilassi del coinvolgimento del sistema nervoso centrale) prima dell'inclusione.
- Anamnesi di reazione di ipersensibilità grave e immediata attribuita a farmaci linfodepletivi o a qualsiasi componente del CAR-T CD19 allogenico knock-out Power3.
- Presenza o sospetto di infezione fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata o che richiede antimicrobici per via endovenosa (IV) per la gestione.
- Malattie infettive incontrollate o attive, come l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o C attiva acuta o cronica, virus Epstein-Barr (EBV) e infezione da citomegalovirus (CMV).
- Storia o presenza di disturbi del sistema nervoso centrale come disturbi convulsivi, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
- Soggetti con coinvolgimento di linfoma cardiaco atriale o ventricolare cardiaco.
- Storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stent, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa entro 12 mesi dall'arruolamento.
- Necessità attesa o possibile di terapia urgente entro 6 settimane a causa di un'emergenza oncologica in corso o imminente (ad es. Effetto massa tumorale, sindrome da lisi tumorale).
- Immunodeficienza primaria.
- Storia di malattie autoimmuni (ad es. Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) che hanno provocato lesioni agli organi terminali o che hanno richiesto immunosoppressione sistemica/agenti sistemici modificanti la malattia negli ultimi 2 anni.
- Anamnesi di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare che richiede anticoagulazione sistemica entro 6 mesi dall'arruolamento.
- Qualsiasi condizione medica che possa interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio.
- Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
- Vaccino ≤ 6 settimane prima dell'inizio previsto del regime di condizionamento.
- A giudizio dello sperimentatore, è improbabile che il soggetto completi tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up, o rispetti i requisiti di partecipazione allo studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Sperimentale: Pazienti con B-All refrattario o recidivato
Verrà somministrato un regime di chemioterapia di condizionamento di fludarabina e ciclofosfamide, seguito da un trattamento sperimentale, Power3 (SPPL3) knock-out genico genico allogenico CD19-Tar-T.
|
Fludarabina per via endovenosa 30~50 mg/m^2/giorno nei giorni -5, -4 e -3.
Altri nomi:
Ciclofosfamide endovenosa 500~1000 mg/m^2/giorno nei giorni -5, -4 e -3.
Altri nomi:
Esculazione della dose di fase 1 (3+3): dose 1 (1 × 10^6 celle/kg), dose 2 (3 × 10^6 celle/kg), dose 3 (6 × 10^6 cellule/kg); Fase 2: dose di RP2D.
Altri nomi:
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Fase 1: RP2D
Lasso di tempo: 12 mesi
|
L'RP2D è stato determinato attraverso lo studio di fase 1.
|
12 mesi
|
|
Fase 2: tasso di risposta obiettiva (ORR)
Lasso di tempo: 24 mesi
|
Definizione della risposta obiettiva: una risposta molecolare (MRD < 10^-4 post trattamento) valutata mediante citometria a flusso multiparametrica e/o qPCR, o una risposta morfologica completa (CR), o una CR con recupero incompleto dell'emocromo (CRi).
L'ORR è definita come la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta obiettiva valutata dagli sperimentatori.
|
24 mesi
|
|
Fase 2: sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: 24 mesi
|
L’OS è definita come il tempo trascorso dall’infusione delle cellule CAR-T alla data della morte.
I soggetti che non sono morti entro la data limite dei dati di analisi verranno censurati all'ultima data di contatto.
|
24 mesi
|
|
Fase 2: Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: 24 mesi
|
La PFS è definita come il tempo trascorso dalla data di infusione delle cellule CAR-T alla data della progressione della malattia valutata dagli sperimentatori o alla morte per qualsiasi causa.
I partecipanti che non soddisfacevano i criteri di progressione entro la data limite dei dati di analisi sono stati censurati all'ultima data di valutazione della malattia valutabile.
|
24 mesi
|
|
Fase 1: incidenza di eventi avversi (AE) definiti come DLT
Lasso di tempo: Prima data di infusione delle cellule CAR-T fino a 28 giorni
|
Il DLT è definito come qualsiasi AE relativo al farmaco investigativo che si verifica entro 28 giorni dalla somministrazione del CD19 CAR-T allogenico Power3 (SPPL3) e soddisfa uno dei criteri elencati nei criteri DLT. La gravità di AE sarà valutata secondo NCI-CTCAE V5.0. La sindrome del rilascio di citochine (CRS) e la sindrome della neurotossicità associata alle cellule immunitarie (ICAN) saranno valutate in base agli standard rilasciati da ASTCT nel 2019. GVHD secondo i criteri definiti dal consorzio internazionale GVHD Acute del Monte Sinai.
|
Prima data di infusione delle cellule CAR-T fino a 28 giorni
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Fase 1: sistema operativo
Lasso di tempo: 24 mesi
|
La definizione di sistema operativo è già stata menzionata sopra
|
24 mesi
|
|
Fase 1: PFS
Lasso di tempo: 24 mesi
|
La definizione di PFS è già stata menzionata sopra
|
24 mesi
|
|
Fase 1 e fase 2: livello di cellule T CAR-positive circolanti nel sangue nel tempo
Lasso di tempo: 12 mesi
|
Il numero e il numero di copie delle cellule CAR-T sono stati valutati in base al numero nel sangue periferico.
I campioni di sangue sono stati raccolti prima e un anno dopo l'infusione cellulare (fino a quando le cellule CAR-T non sono state rilevate per due volte consecutive) per rilevare il numero e il numero di copie delle cellule CAR-T e per valutare la farmacocinetica delle cellule CAR-T.
|
12 mesi
|
|
Fase 1 e fase 2: Livello di cellule CD19+ nel sangue periferico
Lasso di tempo: Fino a 28 giorni dopo l'infusione
|
Il livello delle cellule CD19+ nel sangue periferico sarà rilevato mediante citometria a flusso.
|
Fino a 28 giorni dopo l'infusione
|
|
Fase 1 e fase 2: livello di interleuchina 6 (IL-6) nel sangue periferico
Lasso di tempo: Fino a 28 giorni dopo l'infusione
|
Il livello di IL-6 nel sangue periferico sarà rilevato mediante test immunoassorbente legato a un enzima.
|
Fino a 28 giorni dopo l'infusione
|
|
Fase 1: ORR a 3 mesi
Lasso di tempo: 3 mesi
|
La definizione di ORR è già stata menzionata sopra
|
3 mesi
|
|
Fase 2: incidenza degli eventi avversi
Lasso di tempo: 24 mesi
|
Per evento avverso si intende qualsiasi evento medico avverso dalla data di arruolamento fino a 24 mesi dopo l’infusione di cellule CAR-T.
|
24 mesi
|
Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Fase 1: livello di anticorpi umani anti-topo (HAMA)
Lasso di tempo: 12 mesi
|
I livelli di anticorpi umani contro scFv murini nel sangue
|
12 mesi
|
|
Fase 1: Livello di anticorpi specifici del donatore (DSA) nel sangue.
Lasso di tempo: 12 mesi
|
DSAs si riferisce agli anticorpi specifici nel corpo del ricevente che prendono di mira gli antigeni HLA del donatore.
|
12 mesi
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie
- Malattie del sistema immunitario
- Neoplasie per tipo istologico
- Malattie ematologiche
- Malattie linfatiche
- Malattie linfoproliferative
- Disturbi immunoproliferativi
- Leucemia, linfoide
- Leucemia
- Malattie emiche e linfatiche
- Leucemia-linfoma linfoblastico a cellule precursori
- Prodotti chimici organici
- Terapie
- Rotte della somministrazione di droga
- Terapia farmacologica
- Idrocarburi
- Senape di fosforamide
- Composti di senape di azoto
- Composti di senape
- Idrocarburi, alogenati
- Fosforamidi
- Composti organofosfori
- Ciclofosfamide
- Iniezioni
- fludarabina
- fosfato di fludarabina
Altri numeri di identificazione dello studio
- CHN-PLAGH-BT-087
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .