Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

TCR-gereserveerde en Power3-gen-knock-out allogene CD19-gerichte CAR-T-celtherapie in r/r B-ALL

5 mei 2026 bijgewerkt door: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

Een fase 1/2 single-center studie ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van TCR-gereserveerde en Power3-gen-knock-out allogene CD19-gerichte CAR-T-celtherapie bij volwassenen met refractaire/recidiverende B-cel acute lymfoblastische leukemie

De veiligheid en werkzaamheid van de chimere antigeenreceptor (CAR)-T, een CD19-targeting, TRAC en Power3 dubbel gen verwijderd allogeen CAR-T-celproduct, ondergaan een rigoureuze evaluatie bij NHL-proefpersonen uit de ATHENA-studie (NCT06014073). Onverwachts werd zonder uitzondering de expansie van de aanvankelijke resterende CD3-positieve CAR T uit producten gemeten in het perifere bloed (PB) van patiënten. Samen met de immuunreconstitutie van de gastheer en het verschijnen van de detecteerbare B-cellen vertoonden de CD3-positieve allogene CAR T-cellen een overtuigend amplificatievoordeel ten opzichte van CD3-negatieve CAR T-cellen. De amplificatie van CD3-positieve CAR T-celpopulatie onderdrukte op dynamische wijze het herstel van B-cellen van de gastheer en hield vermoedelijk de herhaling of progressie van tumoren in de gaten, maar induceerde geen typische Graft-versus-host-ziekte (GvHD). Bovendien illustreerde een reeks in vitro-experimenten dat de HLA-mismatchte broedermoord tussen gastheer-T-cellen en TCR-gereserveerde Power3-verwijderde allogene CAR T-cellen aanzienlijk was verminderd, wat in combinatie met de door de onderzoekers waargenomen klinische veiligheidsdatum het idee ondersteunde dat alleen genomische deletie van het Power3-gen in allo-CAR T-cellen is voldoende om GvHD en door de gastheer T-cel gemedieerde afstotingsreactie te overwinnen.

In deze studie zullen onderzoekers het Power3-gen van T-cellen van gezonde donoren uitschakelen om CAR T-cellen te bereiden. Deze aanpak maakt gebruik van de tonische signalering van CAR T-cellen, wat resulteert in verbeterde persistentie en verbeterde respons op de behandeling. Het doel van deze studie is om de veiligheid en werkzaamheid van allogene Power3 knock-out CD19 CAR-T bij B-cel acute lymfatische leukemie (B-ALL) te evalueren.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Fase 1 (dosisescalatie)

In fase 1 zullen 6-18 proefpersonen worden ingeschreven. De proefpersonen krijgen 3 doses allogene Power3 knock-out CD19 CAR-T-celtherapie (1 × 10^6 cellen/kg, 3 × 10^6 cellen/kg, 6 × 10^6 cellen/kg), oplopend van een lage dosis tot hoge dosis volgens het "3+3"-principe:

Drie (3) proefpersonen worden opgenomen in een cohort dat overeenkomt met een dosisniveau. Als 1 proefpersoon in een cohort van 3 proefpersonen een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ervaart, worden er 3 extra proefpersonen ingeschreven op het huidige dosisniveau. Om veiligheidsredenen zal de toediening van allogene Power3 knock-out CD19 CAR-T worden gespreid met 28 dagen tussen de eerste twee proefpersonen in elk cohort. En voor elk van de resterende cohorten zal de toediening van allogene Power3 knock-out CD19 CAR-T met 28 dagen worden gespreid voordat het volgende cohort wordt ingevoerd.

Fase 2 (expansiecohort)

In fase 2 zullen 10 tot 12 proefpersonen worden ingeschreven en celinfusie ontvangen in de dosis van de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D), die zal worden bepaald op basis van de maximaal getolereerde dosis (MTD), het voorkomen van DLT, de verkregen werkzaamheidsresultaten, de farmacokinetiek. /farmacodynamiek en andere gegevens volgens fase 1.

Doelstellingen

De primaire doelstellingen van fase 1 waren het evalueren van de verdraagbaarheid en veiligheid van allogene Power3 knock-out CD19 CAR-T bij patiënten met refractaire/recidief (r/r) B-ALL, en het bepalen van RP2D. Het primaire doel van de fase 2-studie was het evalueren van de werkzaamheid van allogene Power3 knock-out CD19 CAR-T in de bovengenoemde populatie.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

30

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

  • Naam: Weidong Han, Ph.D.
  • Telefoonnummer: +86-010-55499341
  • E-mail: hanwdrsw@sina.com

Studie Locaties

  • China
      • Beijing, China
        • Nog niet aan het werven
        • Department of Hematology, Peking Union Medical College Hospital
        • Contact:
        • Contact:
      • Beijing, China
        • Werving
        • Department of Hematology, Chinese PLA General Hospital
        • Contact:
          • Yu Jing
        • Onderonderzoeker:
          • Yu Jing
        • Onderonderzoeker:
          • Xiaoning Gao
        • Onderonderzoeker:
          • Yanfen Li
        • Onderonderzoeker:
          • Bo Cai
      • Changzhi, China
        • Werving
        • Department of Hematology, Heping Hospital Affiliated to Changzhi Medical College
        • Contact:
          • Xuliang Shen
      • Tianjin, China
        • Werving
        • Department of Hematology, Tianjin First Central Hospital
        • Contact:
      • Tianjin, China
        • Werving
        • Immune Cell Therapy Center, Blood Disease Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
        • Contact:
          • Ying Wang
    • Beijing Municipality
      • Beijing, Beijing Municipality, China, 100853
        • Werving
        • Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
        • Onderonderzoeker:
          • Qingming Yang, M.D.
        • Onderonderzoeker:
          • Chunmeng Wang, M.S.
        • Onderonderzoeker:
          • Yang Liu, M.D.
        • Contact:
        • Onderonderzoeker:
          • Jinhong Shi, M.S.

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Kind
  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Leeftijd 16-70 (inclusief).

  2. Patiënt met r/r CD19+ B-ALL, volgens richtlijnen (NCCN, 2019)

    • morfologisch bevestigd met ≥ 5% leukemische blasten in het beenmerg;
    • of met een kwantificeerbare MRD-belasting van 1x10^-3, beoordeeld door multiparameter flowcytometrie en/of kwantitatieve polymerasekettingreactie, aan het einde van de laatste inductiebehandeling.

    Recidiverende ziekte wordt gedefinieerd als:

    • tweede of volgende terugval van het beenmerg of,
    • elke terugval van het beenmerg na allo-HSCT.

    Refractaire ziekte wordt gedefinieerd als het niet bereiken van een initiële CR na 2 cycli van een standaard chemotherapieregime (primair refractair). Patiënten die na een initiële remissie ongevoelig waren voor daaropvolgende chemotherapiebehandelingen, werden als chemorefractair beschouwd.

  3. Toxiciteiten als gevolg van eerdere therapie moeten stabiel zijn en hersteld worden tot ≤ graad 1 (behalve voor hematologische toxiciteiten en klinisch niet-significante toxiciteiten zoals alopecia).
  4. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

  5. Adequate nier-, lever-, long- en hartfunctie gedefinieerd als:

    • Serumcreatinine ≤1,5 ​​bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring (zoals geschat door Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.
    • Serumalanineaminotransferase/aspartaataminotransferase (ALT/AST) ≤ 3 bovengrens van normaal (ULN); Totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN, behalve bij personen met 3) het syndroom van Gilbert.
    • Cardiale ejectiefractie ≥ 50%, geen bewijs van pericardiale effusie zoals bepaald door een echocardiogram (ECHO), en geen klinisch significante elektrocardiogram (ECG) bevindingen.
    • Stollingsfunctie: International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 keer ULN.
    • Basislijnzuurstofverzadiging >91% bij kamerlucht.
  6. Personen van beide geslachten die bereid zijn anticonceptie toe te passen vanaf het moment van toestemming tot en met zes maanden na voltooiing van de conditionerende chemotherapie. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan (vrouwen die een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of die minstens 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden).
  7. Neem vrijwillig deel aan deze klinische proef en onderteken een formulier voor geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

  1. Verwachte overlevingstijd < 3 maanden volgens de mening van de hoofdonderzoeker.
  2. Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ (bijv. baarmoederhals, blaas, borst) tenzij u al minstens 3 jaar ziektevrij bent.
  3. Geschiedenis van allogene stamceltransplantatie.
  4. Eerdere gerichte CD19-therapie.
  5. Eerdere CAR-T-therapie of andere genetisch gemodificeerde T-celtherapie.
  6. Actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS) (CNS-3).
  7. Burkitt-cel (L3 ALL) of acute leukemie van gemengde afkomst.
  8. Klinisch actieve significante disfunctie van het centraal zenuwstelsel.
  9. Bekende voorgeschiedenis van onomkeerbare ernstige neurologische toxiciteit gerelateerd aan eerdere antileukemische behandeling leidend tot organische laesies van het centrale zenuwstelsel.
  10. B-ALL met klinisch vermoede extramedullaire betrokkenheid.
  11. Gebruik van eerdere anti-leukemische therapie binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan allogene Power3 knock-out CD19 CAR-T-toediening; deelname aan niet-interventionele registers of epidemiologische onderzoeken is toegestaan.
  12. Radio-immunotherapie, radiotherapie, binnen 8 weken (behalve profylaxe van betrokkenheid van het CZS) vóór inclusie.
  13. Voorgeschiedenis van ernstige, onmiddellijke overgevoeligheidsreactie toegeschreven aan lymfodepletiemedicijnen of enig onderdeel van de allogene Power3 knock-out CD19 CAR-T.
  14. Aanwezigheid of vermoeden van schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is of waarvoor intraveneuze (IV) antimicrobiële middelen nodig zijn voor de behandeling.
  15. Ongecontroleerde of actieve infectieziekten, zoals infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), acute of chronische actieve hepatitis B of C, infectie met het epstein-barr-virus (EBV) en cytomegalovirus (CMV).
  16. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een stoornis van het centrale zenuwstelsel, zoals convulsies, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of een auto-immuunziekte waarbij het centrale zenuwstelsel betrokken is.
  17. Proefpersonen met betrokkenheid van cardiaal atrium- of cardiaal ventriculair lymfoom.
  18. Voorgeschiedenis van een myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stentplaatsing, instabiele angina of andere klinisch significante hartziekte binnen 12 maanden na inschrijving.
  19. Verwachte of mogelijke noodzaak voor urgente behandeling binnen 6 weken vanwege aanhoudende of dreigende oncologische noodsituatie (bijv. tumormassa-effect, tumorlysissyndroom).
  20. Primaire immuundeficiëntie.
  21. Geschiedenis van auto-immuunziekten (bijv. Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus) resulterend in eindorgaanletsel of waarvoor systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig zijn in de afgelopen 2 jaar.
  22. Voorgeschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie waarvoor systemische antistolling nodig is binnen 6 maanden na inschrijving.
  23. Elke medische aandoening die waarschijnlijk de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling zal verstoren.
  24. Voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
  25. Vaccin ≤ 6 weken vóór de geplande start van het conditioneringsregime.
  26. Naar het oordeel van de onderzoeker is het onwaarschijnlijk dat de proefpersoon alle in het protocol vereiste onderzoeksbezoeken of -procedures zal voltooien, inclusief vervolgbezoeken, of zal voldoen aan de onderzoeksvereisten voor deelname.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Patiënten met refractaire of terugval B-all
Een conditionerend chemotherapie-regime van fludarabine en cyclofosfamide zal worden toegediend, gevolgd door onderzoeksbehandeling, Power3 (SPPL3) gen knock-out allogene CD19-targeting CAR-T.
Geneesmiddel: Fludarabine
Intraveneus fludarabine 30~50 mg/m²/dag op dagen -5, -4 en -3.
Andere namen:
  • Fludarabinefosfaat voor injectie
Geneesmiddel: Cyclofosfamide
Intraveneus cyclofosfamide 500~1000 mg/m^2/dag op dagen -5, -4 en -3.
Andere namen:
  • Cyclofosfamide voor injectie
Biologisch: TCR gereserveerd en power3 (SPPL3) gen knock-out allogene CD19-targeting Car-T-cel
Fase 1 dosis escalatie (3+3): dosis 1 (1 × 10^6 cellen/kg), dosis 2 (3 × 10^6 cellen/kg), dosis 3 (6 × 10^6 cellen/kg); Fase 2: Dosis RP2D.
Andere namen:
  • Allogeneic Power3 (SPPL3) Knock-out CD19 CAR-T

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Fase 1: RP2D
Tijdsspanne: 12 maanden
De RP2D werd bepaald via fase 1-onderzoek.
12 maanden
Fase 2: Objectief responspercentage (ORR)
Tijdsspanne: 24 maanden
Objectieve responsdefinitie: een moleculaire respons (MRD < 10^-4 na behandeling) beoordeeld door multiparameter flowcytometrie en/of qPCR, of een morfologische volledige respons (CR), of een CR met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CRi). ORR wordt gedefinieerd als het percentage patiënten dat een objectieve respons heeft bereikt, beoordeeld door onderzoekers.
24 maanden
Fase 2: Totale overleving (OS)
Tijdsspanne: 24 maanden
OS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de infusie van CAR-T-cellen tot de datum van overlijden. Proefpersonen die niet zijn overleden op de afsluitdatum van de analysegegevens, worden gecensureerd op de laatste contactdatum.
24 maanden
Fase 2: Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: 24 maanden
PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de infusie van CAR-T-cellen tot de datum van ziekteprogressie beoordeeld door onderzoekers, of van overlijden door welke oorzaak dan ook. Deelnemers die op de afsluitdatum van de analysegegevens niet aan de criteria voor progressie voldeden, werden gecensureerd op de laatste evalueerbare ziektebeoordelingsdatum.
24 maanden
Fase 1: Incidentie van bijwerkingen (AE) gedefinieerd als DLT
Tijdsspanne: Eerste infusiedatum van CAR-T-cellen tot 28 dagen

DLT wordt gedefinieerd als elke AE gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel dat plaatsvindt binnen 28 dagen na toediening van de allogene power3 (SPPL3) knock-out CD19 CAR-T en voldoet aan een van de criteria die zijn vermeld in de DLT-criteria. De ernst van AE zal worden beoordeeld volgens NCI-CTCAE v5.0. Cytokine Release Syndrome (CRS) en immuuncel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) zullen worden geëvalueerd volgens de normen die door ASTCT in 2019 zijn vrijgegeven. GVHD Volgens criteria gedefinieerd door het Mount Sinai Acute GVHD International Consortium.

  • Grade 3 AGVHD die niet binnen 7 dagen naar graad 1 of 2 wordt opgelost, met uitzondering van de betrokkenheid van de geïsoleerde huid AGVHD;
  • Grade 3 CR's die niet binnen 2 weken op één of lager zijn om te gaan tot graad 2 of lager;
  • Grade 3 Icans die ≥ 7 dagen duren;
  • Elk cijfer ≥ 4 AgvHD of CRS of ICANS;
  • Elke andere cijfer ≥ 4 en graad 3 AE gerelateerd aan de allogene power3 (SPPL3) knock-out CD19 CAR-T die ≥ 14 dagen duurt, behalve hematologische toxiciteit.
Eerste infusiedatum van CAR-T-cellen tot 28 dagen

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Fase 1: besturingssysteem
Tijdsspanne: 24 maanden
De definitie van OS is hierboven al genoemd
24 maanden
Fase 1: PFS
Tijdsspanne: 24 maanden
De definitie van PFS is hierboven al genoemd
24 maanden
Fase 1 en fase 2: Niveau van CAR-positieve T-cellen die in de loop van de tijd in het bloed circuleren
Tijdsspanne: 12 maanden
Aantal en kopieaantal CAR-T-cellen werden beoordeeld op basis van het aantal in perifeer bloed. Bloedmonsters werden verzameld vóór en één jaar na de celinfusie (totdat CAR-T-cellen twee opeenvolgende keren niet werden gedetecteerd) om het aantal en het kopieaantal CAR-T-cellen te detecteren en om de farmacokinetiek van CAR-T te evalueren.
12 maanden
Fase 1 en fase 2: Niveau van CD19+-cellen in perifeer bloed
Tijdsspanne: Tot 28 dagen na infusie
Het niveau van CD19+-cellen in het perifere bloed zal worden gedetecteerd door middel van flowcytometrie.
Tot 28 dagen na infusie
Fase 1 en fase 2: Niveau van interleukine 6 (IL-6) in perifeer bloed
Tijdsspanne: Tot 28 dagen na infusie
Het niveau van IL-6 in perifeer bloed zal worden gedetecteerd door middel van een enzymgekoppelde immunosorbenstest.
Tot 28 dagen na infusie
Fase 1: ORR van 3 maanden
Tijdsspanne: 3 maanden
De definitie van ORR is hierboven al genoemd
3 maanden
Fase 2: Incidentie van AE
Tijdsspanne: 24 maanden
Bijwerking wordt gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval vanaf de datum van inschrijving tot 24 maanden na de infusie van CAR-T-cellen.
24 maanden

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Fase 1: Niveau van menselijke anti-muisantilichamen (HAMA)
Tijdsspanne: 12 maanden
De niveaus van menselijke tegen scFv-antilichamen van muizen in het bloed
12 maanden
Fase 1: Niveau van donorspecifieke antilichamen (DSA's) in het bloed.
Tijdsspanne: 12 maanden
DSAs verwijst naar de specifieke antilichamen in het lichaam van de ontvanger die gericht zijn tegen donor-HLA-antigenen.
12 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Chinese PLA General Hospital

Medewerkers

Peking University

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

15 februari 2025

Primaire voltooiing (Geschat)

15 februari 2027

Studie voltooiing (Geschat)

15 februari 2028

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

22 juni 2024

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

27 juni 2024

Eerst geplaatst (Werkelijk)

1 juli 2024

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

8 mei 2026

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

5 mei 2026

Laatst geverifieerd

1 mei 2026

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • CHN-PLAGH-BT-087

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren