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Terapia celular CAR-T direcionada a CD19 alogênico TCR reservado e Power3 Gene Knock-out em r/r B-ALL

5 de maio de 2026 atualizado por: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

Um estudo unicêntrico de fase 1/2 que avalia a segurança e a eficácia da terapia com células CAR-T direcionadas a CD19 alogênico TCR reservado e Power3 Gene Knock-out em adultos com leucemia linfoblástica aguda de células B refratária/recidivante

A segurança e eficácia do receptor de antígeno quimérico (CAR) -T, um produto de células CAR-T alogênicas com gene duplo deletado de CD19, TRAC e Power3, estão passando por avaliação rigorosa em indivíduos com LNH do estudo ATHENA (NCT06014073). Inesperadamente, a expansão do CAR T CD3 positivo residual inicial dos produtos foi medida no sangue periférico (PB) dos pacientes, sem exceção. Acompanhando a reconstituição imunológica do hospedeiro e o aparecimento das células B detectáveis, as células T CAR alogênicas positivas para CD3 exibiram uma vantagem de amplificação convincente sobre as células T CAR negativas para CD3. A amplificação da população de células T CAR positivas para CD3 suprimiu dinamicamente a recuperação de células B do hospedeiro e presumivelmente monitorou a recorrência ou progressão de tumores, mas não induziu a doença típica do enxerto contra o hospedeiro (GvHD). Além disso, uma série de experimentos in vitro ilustrou que o fratricida incompatível com HLA entre células T hospedeiras e células T CAR alogênicas com exclusão de Power3 reservadas para TCR foi marcadamente reduzido, o que em combinação com a data de segurança clínica observada pelos investigadores apoiou a noção de que apenas genômica a deleção do gene Power3 em células T alo-CAR é suficiente para superar a GvHD e a resposta de rejeição mediada por células T do hospedeiro.

Neste estudo, os investigadores desativarão o gene Power3 das células T de doadores saudáveis ​​​​para preparar células T CAR. Esta abordagem aproveita a sinalização tônica das células T CAR, resultando em maior persistência e melhor resposta ao tratamento. O objetivo deste estudo é avaliar a segurança e eficácia deste CD19 CAR-T alogênico Power3 knock-out na leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL).

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Fase 1 (escalonamento da dose)

Na fase 1, serão inscritos de 6 a 18 indivíduos. Os participantes receberão 3 doses de terapia com células CAR-T CD19 knock-out Power3 alogênico (1 × 10 ^ 6 células / kg, 3 × 10 ^ 6 células / kg, 6 × 10 ^ 6 células / kg) aumenta de dose baixa para dose elevada de acordo com o princípio "3 + 3":

Três (3) indivíduos estão inscritos em uma coorte correspondente a um nível de dose. Se 1 sujeito em uma coorte de 3 sujeitos apresentar toxicidade limitante de dose (DLT), 3 sujeitos adicionais serão inscritos no nível de dose atual. Por motivos de segurança, a administração de CD19 CAR-T knock-out Power3 alogênico será escalonada em 28 dias entre os dois primeiros indivíduos em cada coorte. E para cada uma das coortes restantes, a administração de CD19 CAR-T alogênico Power3 knock-out será escalonada em 28 dias antes de entrar na próxima coorte.

Fase 2 (coorte de expansão)

Na fase 2, 10 a 12 indivíduos serão inscritos e receberão infusão de células na dose recomendada de fase 2 (RP2D), que será determinada com base na dose máxima tolerada (MTD), ocorrência de DLT, resultados de eficácia obtidos, farmacocinética /farmacodinâmica e outros dados de acordo com a fase 1.

Objetivos

Os objetivos principais da fase 1 foram avaliar a tolerabilidade e segurança do CD19 CAR-T alogênico Power3 knock-out em pacientes com LLA-B refratária/recidivante (r/r) e determinar RP2D. O objetivo principal do estudo de fase 2 foi avaliar a eficácia do CD19 CAR-T alogênico Power3 knock-out na população acima.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

30

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

  • Nome: Weidong Han, Ph.D.
  • Número de telefone: +86-010-55499341
  • E-mail: hanwdrsw@sina.com

Locais de estudo

  • China
      • Beijing, China
        • Ainda não está recrutando
        • Department of Hematology, Peking Union Medical College Hospital
        • Contato:
        • Contato:
      • Beijing, China
        • Recrutamento
        • Department of Hematology, Chinese PLA General Hospital
        • Contato:
          • Yu Jing
        • Subinvestigador:
          • Yu Jing
        • Subinvestigador:
          • Xiaoning Gao
        • Subinvestigador:
          • Yanfen Li
        • Subinvestigador:
          • Bo Cai
      • Changzhi, China
        • Recrutamento
        • Department of Hematology, Heping Hospital Affiliated to Changzhi Medical College
        • Contato:
          • Xuliang Shen
      • Tianjin, China
        • Recrutamento
        • Department of Hematology, Tianjin First Central Hospital
        • Contato:
      • Tianjin, China
        • Recrutamento
        • Immune Cell Therapy Center, Blood Disease Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
        • Contato:
          • Ying Wang
    • Beijing Municipality
      • Beijing, Beijing Municipality, China, 100853
        • Recrutamento
        • Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
        • Subinvestigador:
          • Qingming Yang, M.D.
        • Subinvestigador:
          • Chunmeng Wang, M.S.
        • Subinvestigador:
          • Yang Liu, M.D.
        • Contato:
        • Subinvestigador:
          • Jinhong Shi, M.S.

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

  • Filho
  • Adulto
  • Adulto mais velho

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Idade 16-70 (inclusive).

  2. Paciente com r/r CD19+ B-ALL, conforme diretrizes (NCCN, 2019)

    • confirmado morfologicamente com ≥ 5% de blastos leucêmicos na medula óssea;
    • ou apresentar carga MRD quantificável de 1x10^-3 , avaliada por citometria de fluxo multiparâmetro e/ou reação em cadeia da polimerase quantitativa, ao final do último tratamento de indução.

    A doença recidivante é definida como:

    • segunda ou subsequente recidiva da medula óssea ou,
    • qualquer recidiva da medula óssea após alo-TCTH.

    A doença refratária é definida pela não obtenção de uma RC inicial após 2 ciclos de um regime de quimioterapia padrão (refratário primário). Os indivíduos refratários aos regimes quimioterápicos subsequentes após uma remissão inicial foram considerados quimiorrefratários.

  3. As toxicidades devido à terapia anterior devem ser estáveis ​​e recuperadas para ≤ Grau 1 (exceto para toxicidades hematológicas e toxicidades clinicamente não significativas, como alopecia).
  4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

  5. Função renal, hepática, pulmonar e cardíaca adequada definida como:

    • Creatinina sérica≤1,5 limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina (conforme estimado por Cockcroft Gault) ≥ 60 mL/min.
    • Alanina aminotransferase / aspartato aminotransferase sérica (ALT/AST) ≤ 3 limite superior do normal (ULN); Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN, exceto em indivíduos com 3) síndrome de Gilbert.
    • Fração de ejeção cardíaca ≥ 50%, nenhuma evidência de derrame pericárdico conforme determinado por um ecocardiograma (ECO) e nenhum achado clinicamente significativo no eletrocardiograma (ECG).
    • Função de coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,5 vezes o LSN.
    • Saturação basal de oxigênio >91% em ar ambiente.
  6. Sujeitos de ambos os sexos que desejam praticar o controle da natalidade desde o momento do consentimento até 6 meses após a conclusão da quimioterapia condicionante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina (mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar).
  7. Participe voluntariamente deste ensaio clínico e assine um termo de consentimento livre e esclarecido.

Critério de exclusão:

  1. Tempo de sobrevivência esperado <3 meses de acordo com a opinião do investigador principal.
  2. História de malignidade que não seja câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ (por ex. colo do útero, bexiga, mama), a menos que esteja livre de doença há pelo menos 3 anos.
  3. História de transplante alogênico de células-tronco.
  4. Terapia direcionada anterior para CD19.
  5. Terapia anterior CAR-T ou outra terapia com células T geneticamente modificadas.
  6. Leucemia ativa do sistema nervoso central (SNC) (SNC-3).
  7. Célula de Burkitt (L3 ALL) ou leucemia aguda de linhagem mista.
  8. Disfunção significativa do SNC clinicamente ativa.
  9. História conhecida de toxicidade neurológica grave irreversível relacionada ao tratamento antileucêmico anterior, levando a lesões orgânicas do sistema nervoso central.
  10. LLA-B com suspeita clínica de envolvimento extramedular.
  11. Uso de terapia antileucêmica anterior dentro de 5 meias-vidas antes da administração alogênica Power3 knock-out CD19 CAR-T; é permitida a participação em registros não intervencionistas ou estudos epidemiológicos.
  12. Radioimunoterapia, radioterapia, dentro de 8 semanas (exceto profilaxia de envolvimento do SNC) antes da inclusão.
  13. História de reação de hipersensibilidade imediata grave atribuída a medicamentos de linfodepleção ou qualquer componente do alogênico Power3 knock-out CD19 CAR-T.
  14. Presença ou suspeita de infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção não controlada ou que requer antimicrobianos intravenosos (IV) para manejo.
  15. Doenças infecciosas não controladas ou ativas, como infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou C ativa aguda ou crônica, infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) e citomegalovírus (CMV).
  16. História ou presença de distúrbio do SNC, como distúrbio convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC.
  17. Indivíduos com envolvimento de linfoma atrial cardíaco ou ventricular cardíaco.
  18. História de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou implante de stent, angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa dentro de 12 meses após a inscrição.
  19. Necessidade esperada ou possível de terapia urgente dentro de 6 semanas devido a emergência oncológica em andamento ou iminente (por exemplo, efeito de massa tumoral, síndrome de lise tumoral).
  20. Imunodeficiência primária.
  21. História de doença autoimune (por ex. doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus sistêmico) resultando em lesão de órgão-alvo ou necessitando de imunossupressão sistêmica/agentes modificadores de doença sistêmica nos últimos 2 anos.
  22. História de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar que requer anticoagulação sistêmica dentro de 6 meses após a inscrição.
  23. Qualquer condição médica que possa interferir na avaliação da segurança ou eficácia do tratamento do estudo.
  24. História de reação grave de hipersensibilidade imediata a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
  25. Vacina ≤ 6 semanas antes do início planejado do regime de condicionamento.
  26. No julgamento do investigador, é improvável que o sujeito complete todas as visitas ou procedimentos do estudo exigidos pelo protocolo, incluindo visitas de acompanhamento, ou cumpra os requisitos do estudo para participação.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Pacientes com B-All refratário ou recidivado
Um regime de quimioterapia de condicionamento de fludarabina e ciclofosfamida será administrado seguido de tratamento de investigação, Power3 (SpPL3) knock-out de gênero alogênico CD19-alvo Car-T.
Medicamento: Fludarabina
Fludarabina intravenosa 30~50 mg/m^2/dia nos dias -5, -4 e -3.
Outros nomes:
  • Fosfato de Fludarabina para Injeção
Medicamento: Ciclofosfamida
Ciclofosfamida intravenosa 500~1000 mg/m^2/dia nos dias -5, -4 e -3.
Outros nomes:
  • Ciclofosfamida para injeção
Biológico: TCR Reservado e Power3 (sppl3) knock-out knock-out alogênico CELE CD19-TARGATING CAR-T Cell
Escalada da dose de fase 1 (3+3): dose 1 (1 × 10^6 células/kg), dose 2 (células 3 × 10^6/kg), dose 3 (células 6 × 10^6/kg); Fase 2: Dose de Rp2d.
Outros nomes:
  • Power alogênico3 (sppl3) knock-out CD19 car

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Fase 1: RP2D
Prazo: 12 meses
O RP2D foi determinado através do estudo de fase 1.
12 meses
Fase 2: Taxa de resposta objetiva (ORR)
Prazo: 24 meses
Definição de resposta objetiva: uma resposta molecular (MRD < 10^-4 pós-tratamento) avaliada por citometria de fluxo multiparâmetro e/ou qPCR, ou uma resposta morfológica completa (CR), ou uma CR com recuperação incompleta do hemograma (CRi). ORR é definido como a proporção de pacientes que alcançaram resposta objetiva avaliada pelos investigadores.
24 meses
Fase 2: Sobrevivência Geral (OS)
Prazo: 24 meses
OS é definido como o tempo desde a infusão de células CAR-T até a data da morte. Os indivíduos que não morreram até a data limite dos dados de análise serão censurados na data do último contato.
24 meses
Fase 2: Sobrevivência Livre de Progressão (PFS)
Prazo: 24 meses
PFS é definido como o tempo desde a data da infusão de células CAR-T até a data da progressão da doença avaliada pelos investigadores ou morte por qualquer causa. Os participantes que não atenderam aos critérios de progressão até a data limite dos dados de análise foram censurados na última data de avaliação da doença avaliável.
24 meses
Fase 1: Incidência de eventos adversos (AE) definido como DLT
Prazo: Primeira data de infusão das células car-t de até 28 dias

O DLT é definido como qualquer EA relacionado ao medicamento de investigação que ocorre dentro de 28 dias após a administração do poder alogênico 3 (SPPPL3) CD19 CAR-T e atende a qualquer um dos critérios listados nos critérios DLT. A gravidade do EA será avaliada de acordo com o NCI-CTCAE v5.0. A síndrome da liberação de citocinas (SCR) e a síndrome de neurotoxicidade associada a células imunes (ICANS) serão avaliadas de acordo com os padrões divulgados pela ASTCT em 2019. GVHD De acordo com os critérios definidos pelo Consórcio Internacional de GVHD aguda do Monte Sinai.

  • AGVHD de grau 3 que não resolve a grau 1 ou 2 em 7 dias, com exceção do envolvimento da pele isolado AGVHD;
  • CRs de grau 3 que não resolvem o grau 2 ou inferior dentro de 2 semanas;
  • Icanos de grau 3 durando ≥ 7 dias;
  • Qualquer grau ≥ 4 AGVHD ou CRS ou ICANS;
  • Qualquer outra grau ≥ 4 e grau 3 EA relacionadas ao poder alogênico de power3 (SPPPL3) CD19 Car-T que dura ≥ 14 dias, exceto a toxicidade da hematologia.
Primeira data de infusão das células car-t de até 28 dias

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Fase 1: SO
Prazo: 24 meses
A definição de SO já foi mencionada acima
24 meses
Fase 1: PFS
Prazo: 24 meses
A definição de PFS já foi mencionada acima
24 meses
Fase 1 e fase 2: Nível de células T CAR positivas circulando no sangue ao longo do tempo
Prazo: 12 meses
O número e o número de cópias de células CAR-T foram avaliados pelo número no sangue periférico. Amostras de sangue foram coletadas antes e um ano após a infusão de células (até que as células CAR-T não fossem detectadas por duas vezes consecutivas) para detectar o número e o número de cópias de células CAR-T e para avaliar a farmacocinética do CAR-T.
12 meses
Fase 1 e fase 2: Nível de células CD19+ no sangue periférico
Prazo: Até 28 dias após a infusão
O nível de células CD19+ no sangue periférico será detectado por citometria de fluxo.
Até 28 dias após a infusão
Fase 1 e fase 2: Nível de interleucina 6 (IL-6) no sangue periférico
Prazo: Até 28 dias após a infusão
O nível de IL-6 no sangue periférico será detectado por ensaio imunoenzimático.
Até 28 dias após a infusão
Fase 1: ORR de 3 meses
Prazo: 3 meses
A definição de ORR já foi mencionada acima
3 meses
Fase 2: Incidência de EA
Prazo: 24 meses
EA é definido como qualquer evento médico adverso desde a data de inscrição até 24 meses após a infusão de células CAR-T.
24 meses

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Fase 1: Nível de anticorpos humanos anti-camundongo (HAMA)
Prazo: 12 meses
Os níveis de anticorpos scFv humanos contra murinos no sangue
12 meses
Fase 1: Nível de anticorpos específicos do dador (DSA) no sangue.
Prazo: 12 meses
Os DSAs referem-se aos anticorpos específicos no corpo do recetor que têm como alvo os antigénios HLA do dador.
12 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Chinese PLA General Hospital

Colaboradores

Peking University

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

15 de fevereiro de 2025

Conclusão Primária (Estimado)

15 de fevereiro de 2027

Conclusão do estudo (Estimado)

15 de fevereiro de 2028

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

22 de junho de 2024

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

27 de junho de 2024

Primeira postagem (Real)

1 de julho de 2024

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

8 de maio de 2026

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

5 de maio de 2026

Última verificação

1 de maio de 2026

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • CHN-PLAGH-BT-087

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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