Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

TCR Reserved and Power3 Gene Knock-out Allogen CD19-målrettet CAR-T celleterapi i r/r B-ALL

5. mai 2026 oppdatert av: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

En fase 1/2 enkeltsenterstudie som evaluerer sikkerheten og effekten av TCR-reservert og Power3-gen-knock-out allogen CD19-målrettet CAR-T-celleterapi hos voksne med refraktær/residiverende B-celle akutt lymfatisk leukemi

Sikkerheten og effekten til den kimære antigenreseptoren (CAR)-T, et CD19-målrettet, TRAC og Power3 dobbeltgen slettet allogent CAR-T-celleprodukt, gjennomgår grundig evaluering i NHL-personer fra ATHENA-studien (NCT06014073). Uventet ble utvidelse av den initiale gjenværende CD3-positive CAR T fra produkter målt i pasientenes perifere blod (PB) uten unntak. Sammen med vertens immunrekonstitusjon og utseendet til de påvisbare B-cellene, viste de CD3-positive allogene CAR T-cellene en overbevisende amplifikasjonsfordel fremfor CD3-negative CAR T-celler. Amplifikasjonen av CD3-positiv CAR T-cellepopulasjon undertrykte dynamisk verts B-cellegjenoppretting, og antagelig overvåket tilbakefall eller progresjon av svulster, men induserte ikke typisk graft-versus-host-sykdom (GvHD). I tillegg illustrerte en serie in vitro-eksperimenter at det HLA-mismatchede brodermordet mellom verts-T-celler og TCR-reserverte Power3-slettede allogene CAR T-celler ble markert kuttet, noe som i kombinasjon med etterforskernes observerte kliniske sikkerhetsdato støttet forestillingen om at bare genomisk sletting av Power3-genet i allo-CAR T-celler er tilstrekkelig til å overvinne GvHD og verts-T-celle-mediert avvisningsrespons.

I denne studien vil etterforskerne deaktivere Power3-genet til T-celler fra friske givere for å forberede CAR T-celler. Denne tilnærmingen utnytter den styrkende signaleringen av CAR T-celler, noe som resulterer i økt utholdenhet og forbedret respons på behandling. Hensikten med denne studien er å evaluere sikkerheten og effekten av allogen Power3 knock-out CD19 CAR-T i B-celle akutt lymfatisk leukemi (B-ALL).

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Fase 1 (doseeskalering)

I fase 1 vil 6-18 emner bli påmeldt. Forsøkspersonene vil motta 3 doser allogen Power3 knock-out CD19 CAR-T celleterapi (1 × 10^6 celler/kg、3 × 10^6 celler/kg、6 × 10^6 celler/kg) økninger fra lav dose til høy dose i henhold til "3 + 3"-prinsippet:

Tre (3) forsøkspersoner er registrert i en kohort tilsvarende et dosenivå. Hvis 1 forsøksperson i en kohort på 3 forsøkspersoner opplever en dosebegrensende toksisitet (DLT), vil ytterligere 3 forsøkspersoner bli registrert på gjeldende dosenivå. Av sikkerhetshensyn vil administrasjonen av allogen Power3 knock-out CD19 CAR-T forskjøves med 28 dager mellom de to første forsøkspersonene i hver kohort. Og for hver av de gjenværende kohortene vil administrasjonen av allogen Power3 knock-out CD19 CAR-T forskjøves med 28 dager før inngåelse i neste kohort.

Fase 2 (ekspansjonskohort)

I fase 2 vil 10 til 12 forsøkspersoner bli registrert og motta celleinfusjon med dosen anbefalt fase 2-dose (RP2D), som vil bli bestemt basert på maksimal tolerert dose (MTD), forekomst av DLT, oppnådde effektresultater, farmakokinetikk /farmakodynamikk og andre data i henhold til fase 1.

Mål

De primære målene for fase 1 var å evaluere tolerabiliteten og sikkerheten til allogen Power3 knock-out CD19 CAR-T hos pasienter med refraktær/residiverende (r/r) B-ALL, og bestemme RP2D. Hovedformålet med fase 2-studien var å evaluere effekten av allogen Power3 knock-out CD19 CAR-T i populasjonen ovenfor.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

30

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studiesteder

  • Kina
      • Beijing, Kina
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Department of Hematology, Peking Union Medical College Hospital
        • Ta kontakt med:
        • Ta kontakt med:
      • Beijing, Kina
        • Rekruttering
        • Department of Hematology, Chinese PLA General Hospital
        • Ta kontakt med:
          • Yu Jing
        • Underetterforsker:
          • Yu Jing
        • Underetterforsker:
          • Xiaoning Gao
        • Underetterforsker:
          • Yanfen Li
        • Underetterforsker:
          • Bo Cai
      • Changzhi, Kina
        • Rekruttering
        • Department of Hematology, Heping Hospital Affiliated to Changzhi Medical College
        • Ta kontakt med:
          • Xuliang Shen
      • Tianjin, Kina
        • Rekruttering
        • Department of Hematology, Tianjin First Central Hospital
        • Ta kontakt med:
      • Tianjin, Kina
        • Rekruttering
        • Immune Cell Therapy Center, Blood Disease Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
        • Ta kontakt med:
          • Ying Wang
    • Beijing Municipality
      • Beijing, Beijing Municipality, Kina, 100853
        • Rekruttering
        • Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
        • Underetterforsker:
          • Qingming Yang, M.D.
        • Underetterforsker:
          • Chunmeng Wang, M.S.
        • Underetterforsker:
          • Yang Liu, M.D.
        • Ta kontakt med:
        • Underetterforsker:
          • Jinhong Shi, M.S.

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

  • Barn
  • Voksen
  • Eldre voksen

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Alder 16-70 (inklusive).

  2. Pasient med r/r CD19+ B-ALL, i henhold til retningslinjer (NCCN, 2019)

    • morfologisk bekreftet med ≥ 5 % leukemiske blaster i benmargen;
    • eller presentere en kvantifiserbar MRD-belastning på 1x10^-3, vurdert ved multiparameter flowcytometri og/eller kvantitativ polymerasekjedereaksjon, ved slutten av siste induksjonsbehandling.

    Tilbakefallende sykdom er definert som:

    • andre eller påfølgende tilbakefall av benmarg eller,
    • ethvert tilbakefall av benmarg etter allo-HSCT.

    Refraktær sykdom er definert ved ikke å oppnå en initial CR etter 2 sykluser med et standard kjemoterapiregime (primær refraktær). Personer som var refraktære overfor påfølgende kjemoterapiregimer etter en første remisjon ble ansett som kjemofraktære.

  3. Toksisiteter på grunn av tidligere behandling må være stabile og gjenopprettes til ≤ grad 1 (bortsett fra hematologisk toksisitet og klinisk ikke-signifikant toksisitet som alopecia).
  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2.

  5. Tilstrekkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunksjon definert som:

    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance (som estimert av Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.
    • Serumalaninaminotransferase / aspartataminotransferase (ALT/AST) ≤ 3 øvre normalgrense (ULN); Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN, unntatt hos personer med 3) Gilberts syndrom.
    • Kardial ejeksjonsfraksjon ≥ 50 %, ingen tegn på perikardiell effusjon bestemt ved et ekkokardiogram (ECHO), og ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) funn.
    • Koagulasjonsfunksjon: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN), og Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) ≤ 1,5 ganger ULN.
    • Baseline oksygenmetning >91 % på romluft.
  6. Personer av begge kjønn som er villige til å praktisere prevensjon fra tidspunktet for samtykke til 6 måneder etter fullført kondisjonerende kjemoterapi. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller som har vært postmenopausale i minst 2 år anses ikke for å være i fertil alder).
  7. Delta frivillig i denne kliniske studien og signer et informert samtykkeskjema.

Ekskluderingskriterier:

  1. Forventet overlevelsestid < 3 måneder i henhold til hovedetterforskerens mening.
  2. Anamnese med annen malignitet enn ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ (f. livmorhals, blære, bryst) med mindre sykdommen er fri i minst 3 år.
  3. Historie om allogen stamcelletransplantasjon.
  4. Tidligere CD19 målrettet terapi.
  5. Tidligere CAR-T-terapi eller annen genmodifisert T-celleterapi.
  6. Aktivt sentralnervesystem (CNS) leukemi (CNS-3).
  7. Burkitt celle (L3 ALL) eller blandet avstamning akutt leukemi.
  8. Klinisk aktiv signifikant CNS-dysfunksjon.
  9. Kjent historie med irreversibel alvorlig nevrologisk toksisitet relatert til tidligere antileukemisk behandling som fører til organiske lesjoner i sentralnervesystemet.
  10. B-ALL med klinisk mistenkt ekstramedullær involvering.
  11. Bruk av tidligere anti-leukemibehandling innen 5 halveringstider før allogen Power3 knock-out CD19 CAR-T administrering; deltakelse i ikke-intervensjonelle registre eller epidemiologiske studier er tillatt.
  12. Radioimmunterapi, strålebehandling, innen 8 uker (unntatt profylakse av CNS-involvering) før inkludering.
  13. Anamnese med alvorlig, umiddelbar overfølsomhetsreaksjon tilskrevet lymfodeplesjonsmedisiner eller en hvilken som helst komponent av allogen Power3 knock-out CD19 CAR-T.
  14. Tilstedeværelse eller mistanke om sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som er ukontrollert eller som krever intravenøse (IV) antimikrobielle midler for behandling.
  15. Ukontrollerte eller aktive infeksjonssykdommer, slik som infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), akutt eller kronisk aktiv hepatitt B eller C, epstein-barr-virus (EBV) og cytomegalovirus (CMV) infeksjon.
  16. Anamnese eller tilstedeværelse av CNS-lidelser som anfallsforstyrrelse, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom med CNS-involvering.
  17. Personer med hjerte atrial eller hjerteventrikulær lymfom involvering.
  18. Anamnese med hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stenting, ustabil angina eller annen klinisk signifikant hjertesykdom innen 12 måneder etter registrering.
  19. Forventet eller mulig behov for akuttbehandling innen 6 uker på grunn av pågående eller forestående onkologisk nødsituasjon (f.eks. tumormasseeffekt, tumorlysesyndrom).
  20. Primær immunsvikt.
  21. Anamnese med autoimmun sykdom (f. Crohns, revmatoid artritt, systemisk lupus) som resulterer i endeorganskade eller krever systemisk immunsuppresjon/systemisk sykdomsmodifiserende midler i løpet av de siste 2 årene.
  22. Anamnese med symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli som krever systemisk antikoagulasjon innen 6 måneder etter registrering.
  23. Enhver medisinsk tilstand som sannsynligvis vil forstyrre vurderingen av sikkerhet eller effekt av studiebehandling.
  24. Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.
  25. Vaksine ≤ 6 uker før planlagt start av kondisjoneringsregime.
  26. Etter etterforskerens vurdering er det usannsynlig at forsøkspersonen fullfører alle protokollkrevde studiebesøk eller prosedyrer, inkludert oppfølgingsbesøk, eller overholder studiekravene for deltakelse.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Pasienter med ildfaste eller tilbakefallte B-all
Et kondisjonering av cellegiftregime av fludarabin og cyklofosfamid vil bli administrert etterfulgt av undersøkelsesbehandling, Power3 (SPPL3) gen knock-out allogen CD19-målretting CAR-T.
Legemiddel: Fludarabin
Intravenøs fludarabin 30~50 mg/m^2/dag på dag -5, -4 og -3.
Andre navn:
  • Fludarabin fosfat til injeksjon
Legemiddel: Cyklofosfamid
Intravenøs cyklofosfamid 500~1000 mg/m^2/dag på dag -5, -4 og -3.
Andre navn:
  • Cyklofosfamid til injeksjon
Biologisk: TCR Reserved and Power3 (SPPL3) Gen knock-out allogen CD19-målretting CAR-T-celle
Fase 1 dose opptrapping (3+3): dose 1 (1 × 10^6 celler/kg), dose 2 (3 × 10^6 celler/kg), dose 3 (6 × 10^6 celler/kg); Fase 2: Dose RP2D.
Andre navn:
  • Allogene Power3 (SPPL3) Knock-Out CD19 CAR-T

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Fase 1: RP2D
Tidsramme: 12 måneder
RP2D ble bestemt gjennom fase 1 studie.
12 måneder
Fase 2: Objektiv responsrate (ORR)
Tidsramme: 24 måneder
Objektiv responsdefinisjon: en molekylær respons (MRD < 10^-4 etter behandling) vurdert ved multiparameter flowcytometri og/eller qPCR, eller en morfologisk fullstendig respons (CR), eller en CR med ufullstendig blodtellingsgjenoppretting (CRi). ORR er definert som andelen pasienter som har oppnådd objektiv respons vurdert av etterforskere.
24 måneder
Fase 2: Total overlevelse (OS)
Tidsramme: 24 måneder
OS er definert som tiden fra infusjon av CAR-T-celler til dødsdato. Forsøkspersoner som ikke har dødd innen sperringsdatoen for analysedata vil bli sensurert på siste kontaktdato.
24 måneder
Fase 2: Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: 24 måneder
PFS er definert som tiden fra infusjonsdatoen for CAR-T-celler til datoen for sykdomsprogresjon vurdert av etterforskere, eller dødsfall uansett årsak. Deltakere som ikke oppfylte kriteriene for progresjon innen analysedatas cut-off-dato, ble sensurert på den siste evaluerbare sykdomsvurderingsdatoen.
24 måneder
Fase 1: Forekomst av bivirkninger (AE) definert som DLT
Tidsramme: Første infusjonsdato for CAR-T-celler opptil 28 dager

DLT er definert som ethvert AE relatert til undersøkelsesmedisinen som oppstår innen 28 dager etter administrering av den allogene Power3 (SPPL3) knock-out CD19 CAR-T og oppfyller et av kriteriene som er oppført i DLT-kriteriene. Alvorlighetsgraden av AE vil bli vurdert i henhold til NCI-CTCAE v5.0. Cytokin frigjøringssyndrom (CRS) og immuncelleassosiert nevrotoksisitetssyndrom (ICANS) vil bli evaluert i henhold til standardene som ble utgitt av ASTCT i 2019. GVHD i henhold til kriterier definert av Mount Sinai Acute GVHD International Consortium.

  • Grad 3 AGVHD som ikke løser seg til grad 1 eller 2 innen 7 dager, med unntak av isolert hudinvolvering AGVHD;
  • Grad 3 CR som ikke løser seg til grad 2 eller lavere i løpet av 2 uker;
  • Icaner i grad 3 varer i ≥ 7 dager;
  • Eventuell karakter ≥ 4 AGVHD eller CRS eller ICANS;
  • Eventuell annen karakter ≥ 4 og grad 3 AE relatert til den allogene Power3 (SPPL3) knock-out CD19 CAR-T som varer i ≥ 14 dager, bortsett fra hematologiskoksisitet.
Første infusjonsdato for CAR-T-celler opptil 28 dager

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Fase 1: OS
Tidsramme: 24 måneder
Definisjonen av OS er allerede nevnt ovenfor
24 måneder
Fase 1: PFS
Tidsramme: 24 måneder
Definisjonen av PFS er allerede nevnt ovenfor
24 måneder
Fase 1 og fase 2: Nivå av CAR-positive T-celler som sirkulerer i blodet over tid
Tidsramme: 12 måneder
Antall og kopiantall av CAR-T-celler ble vurdert etter antall i perifert blod. Blodprøver ble tatt før og ett år etter celleinfusjon (inntil CAR-T-celler ikke ble oppdaget to påfølgende ganger) for å oppdage antall og kopiantall av CAR-T-celler, og for å evaluere farmakokinetikken til CAR-T.
12 måneder
Fase 1 og fase 2: Nivå av CD19+ celler i perifert blod
Tidsramme: Inntil 28 dager etter infusjon
Nivået av CD19+ celler i perifert blod vil bli påvist ved flowcytometri.
Inntil 28 dager etter infusjon
Fase 1 og fase 2: Nivå av interleukin 6 (IL-6) i perifert blod
Tidsramme: Inntil 28 dager etter infusjon
Nivået av IL-6 i perifert blod vil bli detektert ved enzymkoblet immunosorbentanalyse.
Inntil 28 dager etter infusjon
Fase 1: 3-måneders ORR
Tidsramme: 3 måneder
Definisjonen av ORR er allerede nevnt ovenfor
3 måneder
Fase 2: Forekomst av AE
Tidsramme: 24 måneder
AE er definert som enhver uønsket medisinsk hendelse fra registreringsdatoen til 24 måneder etter infusjon av CAR-T-celler.
24 måneder

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Fase 1: Nivå av humane anti-mus antistoffer (HAMA)
Tidsramme: 12 måneder
Nivåene av humane mot murine scFv-antistoffer i blod
12 måneder
Fase 1: Nivå av donorspesifikke antistoffer (DSA) i blod.
Tidsramme: 12 måneder
DSAs refererer til de spesifikke antistoffene i mottakerens kropp som retter seg mot donor-HLA-antigener.
12 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Chinese PLA General Hospital

Samarbeidspartnere

Peking University

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

15. februar 2025

Primær fullføring (Antatt)

15. februar 2027

Studiet fullført (Antatt)

15. februar 2028

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

22. juni 2024

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

27. juni 2024

Først lagt ut (Faktiske)

1. juli 2024

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

8. mai 2026

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

5. mai 2026

Sist bekreftet

1. mai 2026

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • CHN-PLAGH-BT-087

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere