Terapia con células CAR-T alogénicas dirigidas a CD19 con desactivación del gen TCR Reserved y Power3 en LLA-B r/r
Un estudio de fase 1/2 de un solo centro que evalúa la seguridad y eficacia de la terapia con células CAR-T alogénicas dirigidas a CD19 con desactivación genética TCR reservada y Power3 en adultos con leucemia linfoblástica aguda de células B refractaria o recidivante
La seguridad y eficacia del receptor de antígeno quimérico (CAR)-T, un producto de células CAR-T alogénicas dirigidas a CD19, TRAC y Power3 con doble gen eliminado, se están sometiendo a una evaluación rigurosa en sujetos con LNH del ensayo ATHENA (NCT06014073). Inesperadamente, la expansión del CAR T CD3 positivo residual inicial de los productos se midió en la sangre periférica (PB) de los pacientes sin excepción. Además de la reconstitución inmune del huésped y la aparición de células B detectables, las células T con CAR alogénicas positivas para CD3 exhibieron una ventaja de amplificación convincente sobre las células T con CAR negativas para CD3. La amplificación de la población de células T con CAR CD3 positivas suprimió dinámicamente la recuperación de las células B del huésped y presumiblemente vigiló la recurrencia o progresión de los tumores, pero no indujo la típica enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Además, una serie de experimentos in vitro ilustraron que el fratricidio de HLA no coincidente entre las células T del huésped y las células T CAR alogénicas con eliminación de Power3 reservadas para TCR se redujo notablemente, lo que en combinación con la fecha de seguridad clínica observada por los investigadores apoyó la idea de que solo genómica la eliminación del gen Power3 en las células T alo-CAR es suficiente para superar la GvHD y la respuesta de rechazo mediada por las células T del huésped.
En este estudio, los investigadores desactivarán el gen Power3 de las células T de donantes sanos para preparar células T con CAR. Este enfoque aprovecha la señalización tónica de las células T con CAR, lo que da como resultado una mayor persistencia y una mejor respuesta al tratamiento. El propósito de este estudio es evaluar la seguridad y eficacia del CD19 CAR-T alogénico Power3 knock-out en leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B).
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Fase 1 (aumento de dosis)
En la fase 1 se inscribirán entre 6 y 18 sujetos. Los sujetos recibirán 3 dosis de terapia con células CAR-T CD19 knock-out alogénica Power3 (1 × 10 ^ 6 células / kg, 3 × 10 ^ 6 células / kg, 6 × 10 ^ 6 células / kg) aumenta desde una dosis baja hasta dosis alta según el principio "3 + 3":
Se inscriben tres (3) sujetos en una cohorte correspondiente a un nivel de dosis. Si 1 sujeto de una cohorte de 3 sujetos experimenta una toxicidad limitante de la dosis (DLT), se inscribirán 3 sujetos adicionales con el nivel de dosis actual. Por motivos de seguridad, la administración de CD19 CAR-T alogénico Power3 knock-out se escalonará 28 días entre los dos primeros sujetos de cada cohorte. Y para cada una de las cohortes restantes, la administración del CD19 CAR-T alogénico Power3 knock-out se escalonará 28 días antes de ingresar a la siguiente cohorte.
Fase 2 (cohorte de expansión)
En la fase 2, se inscribirán de 10 a 12 sujetos y recibirán una infusión de células a la dosis recomendada de la fase 2 (RP2D), que se determinará en función de la dosis máxima tolerada (MTD), la aparición de DLT, los resultados de eficacia obtenidos y la farmacocinética. /farmacodinámica y otros datos según la fase 1.
Objetivos
Los objetivos principales de la fase 1 fueron evaluar la tolerabilidad y seguridad del CAR-T CD19 knock-out alogénico Power3 en pacientes con LLA B refractaria/recidivante (r/r) y determinar RP2D. El objetivo principal del estudio de fase 2 fue evaluar la eficacia del CD19 CAR-T alogénico Power3 knock-out en la población anterior.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Weidong Han, Ph.D.
- Número de teléfono: +86-010-55499341
- Correo electrónico: hanwdrsw@sina.com
Ubicaciones de estudio
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Beijing, Porcelana
- Aún no reclutando
- Department of Hematology, Peking Union Medical College Hospital
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Contacto:
- Jian Li, M.D.
- Número de teléfono: 18610852525
- Correo electrónico: Lijian@pumch.cn
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Contacto:
- Jun Feng, M.D.
- Número de teléfono: 13601394328
- Correo electrónico: fengjun@pumch.cn
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Beijing, Porcelana
- Reclutamiento
- Department of Hematology, Chinese PLA General Hospital
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Contacto:
- Yu Jing
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Sub-Investigador:
- Yu Jing
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Sub-Investigador:
- Xiaoning Gao
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Sub-Investigador:
- Yanfen Li
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Sub-Investigador:
- Bo Cai
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Changzhi, Porcelana
- Reclutamiento
- Department of Hematology, Heping Hospital Affiliated to Changzhi Medical College
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Contacto:
- Xuliang Shen
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Tianjin, Porcelana
- Reclutamiento
- Department of Hematology, Tianjin First Central Hospital
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Contacto:
- Mingfeng Zhao, M.D.
- Número de teléfono: 13752640369
- Correo electrónico: mingfengzhao@sina.com
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Tianjin, Porcelana
- Reclutamiento
- Immune Cell Therapy Center, Blood Disease Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
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Contacto:
- Ying Wang
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Beijing Municipality
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Beijing, Beijing Municipality, Porcelana, 100853
- Reclutamiento
- Biotherapeutic Department of Chinese PLA General Hospital
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Sub-Investigador:
- Qingming Yang, M.D.
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Sub-Investigador:
- Chunmeng Wang, M.S.
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Sub-Investigador:
- Yang Liu, M.D.
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Contacto:
- Weidong Han, M.D.
- Número de teléfono: +86-010-66937463
- Correo electrónico: hanwdrsw@sina.com
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Sub-Investigador:
- Jinhong Shi, M.S.
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad 16-70 (inclusive).
Paciente con LLA B r/r CD19+, según las pautas (NCCN, 2019)
- confirmado morfológicamente con ≥ 5% de blastos leucémicos en la médula ósea;
- o presentar una carga MRD cuantificable de 1x10^-3, evaluada mediante citometría de flujo multiparamétrica y/o reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa, al final del último tratamiento de inducción.
La enfermedad recurrente se define como:
- segunda o posterior recaída de la médula ósea o,
- cualquier recaída de la médula ósea después de un alo-TCMH.
La enfermedad refractaria se define por no lograr una RC inicial después de 2 ciclos de un régimen de quimioterapia estándar (refractaria primaria). Los sujetos que fueron refractarios a regímenes de quimioterapia posteriores después de una remisión inicial se consideraron quimiorrefractarios.
- Las toxicidades debidas a una terapia previa deben ser estables y recuperarse a ≤ Grado 1 (excepto las toxicidades hematológicas y las toxicidades clínicamente no significativas, como la alopecia).
- Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2.
Función renal, hepática, pulmonar y cardíaca adecuada definida como:
- Creatinina sérica≤1,5 límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina (según lo estimado por Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.
- Alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa sérica (ALT/AST) ≤ 3 límite superior de lo normal (LSN); Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN, excepto en sujetos con 3) síndrome de Gilbert.
- Fracción de eyección cardíaca ≥ 50 %, sin evidencia de derrame pericárdico determinado por un ecocardiograma (ECHO) y sin hallazgos clínicamente significativos en el electrocardiograma (ECG).
- Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 veces el LSN.
- Saturación inicial de oxígeno >91% en aire ambiente.
- Sujetos de ambos sexos que estén dispuestos a practicar métodos anticonceptivos desde el momento del consentimiento hasta 6 meses después de completar la quimioterapia condicionante. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (las mujeres que se han sometido a una esterilización quirúrgica o que han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil).
- Participar voluntariamente en este ensayo clínico y firmar un formulario de consentimiento informado.
Criterio de exclusión:
- Tiempo de supervivencia esperado <3 meses según la opinión del investigador principal.
- Antecedentes de neoplasia maligna distinta del cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (p. ej. cuello uterino, vejiga, mama) a menos que esté libre de enfermedad durante al menos 3 años.
- Historia del alotrasplante de células madre.
- Terapia dirigida previa a CD19.
- Terapia CAR-T previa u otra terapia de células T genéticamente modificadas.
- Leucemia activa del sistema nervioso central (SNC) (SNC-3).
- Leucemia aguda de células de Burkitt (LLA L3) o de linaje mixto.
- Disfunción significativa del SNC clínicamente activa.
- Historia conocida de toxicidad neurológica grave irreversible relacionada con un tratamiento antileucémico previo que provocó lesiones orgánicas del sistema nervioso central.
- LLA-B con sospecha clínica de afectación extramedular.
- Uso de terapia antileucémica previa dentro de las 5 vidas medias anteriores a la administración de CAR-T CD19 knockout de Power3 alogénico; Se permite la participación en registros no intervencionistas o estudios epidemiológicos.
- Radioinmunoterapia, radioterapia, dentro de las 8 semanas (excepto profilaxis de la afectación del SNC) antes de la inclusión.
- Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave atribuida a fármacos para la linfodepleción o cualquier componente del CD19 CAR-T alogénico Power3 knock-out.
- Presencia o sospecha de infección fúngica, bacteriana, viral u otra infección que no esté controlada o que requiera antimicrobianos intravenosos (IV) para su tratamiento.
- Enfermedades infecciosas activas o no controladas, como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la hepatitis B o C activa aguda o crónica, el virus de Epstein-barr (VEB) y la infección por citomegalovirus (CMV).
- Historia o presencia de trastorno del SNC, como trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC.
- Sujetos con afectación de linfoma auricular o ventricular cardíaco.
- Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción.
- Requerimiento esperado o posible de terapia urgente dentro de las 6 semanas debido a una emergencia oncológica en curso o inminente (p. ej., efecto de masa tumoral, síndrome de lisis tumoral).
- Inmunodeficiencia primaria.
- Historia de enfermedad autoinmune (p. ej. enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que provoquen lesión de órganos terminales o que requieran inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de enfermedades sistémicas en los últimos 2 años.
- Antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar que requieran anticoagulación sistémica dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
- Cualquier condición médica que pueda interferir con la evaluación de la seguridad o eficacia del tratamiento del estudio.
- Historial de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
- Vacuna ≤ 6 semanas antes del inicio planificado del régimen de acondicionamiento.
- A juicio del investigador, es poco probable que el sujeto complete todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o cumpla con los requisitos de participación del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Pacientes con b-todo refractario o recidivante
Se administrará un régimen de quimioterapia acondicionador de fludarabina y ciclofosfamida seguido de tratamiento de investigación, Power3 (SPPL3) Gen-Out Knocked-Out-Targeting CAR-T.
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Fludarabina intravenosa 30 ~ 50 mg/m^2/día los días -5, -4 y -3.
Otros nombres:
Ciclofosfamida intravenosa 500 ~ 1000 mg/m^2/día los días -5, -4 y -3.
Otros nombres:
Escalación de la dosis de fase 1 (3+3): dosis 1 (1 × 10^6 células/kg), dosis 2 (3 × 10^6 células/kg), dosis 3 (6 × 10^6 células/kg); Fase 2: dosis de RP2D.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fase 1: RP2D
Periodo de tiempo: 12 meses
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El RP2D se determinó mediante el estudio de fase 1.
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12 meses
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Fase 2: Tasa de respuesta objetiva (ORR)
Periodo de tiempo: 24 meses
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Definición de respuesta objetiva: una respuesta molecular (ERM <10^-4 después del tratamiento) evaluada mediante citometría de flujo multiparamétrica y/o qPCR, o una respuesta morfológica completa (RC), o una RC con recuperación incompleta del hemograma (CRi).
La TRO se define como la proporción de pacientes que han logrado una respuesta objetiva evaluada por los investigadores.
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24 meses
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Fase 2: Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: 24 meses
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La OS se define como el tiempo desde la infusión de células CAR-T hasta la fecha de la muerte.
Los sujetos que no hayan fallecido antes de la fecha límite de los datos del análisis serán censurados en la fecha del último contacto.
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24 meses
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Fase 2: Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 24 meses
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La SLP se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de infusión de células CAR-T hasta la fecha de progresión de la enfermedad evaluada por los investigadores o la muerte por cualquier causa.
Los participantes que no cumplieron con los criterios de progresión en la fecha límite de los datos del análisis fueron censurados en la última fecha de evaluación de la enfermedad evaluable.
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24 meses
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Fase 1: Incidencia de eventos adversos (AE) definidos como DLT
Periodo de tiempo: Primera fecha de infusión de las celdas CAR-T hasta 28 días
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El DLT se define como cualquier AE relacionado con el fármaco de investigación que ocurre dentro de los 28 días posteriores a la administración de la potencia alogénica 3 (SPPL3) CD19 CAR-T y cumple con cualquiera de los criterios enumerados en los criterios DLT. La gravedad de AE se evaluará de acuerdo con NCI-CTCAE v5.0. El síndrome de liberación de citocinas (CRS) y el síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunes (ICAN) se evaluarán de acuerdo con los estándares publicados por ASTCT en 2019. GVHD de acuerdo con los criterios definidos por el consorcio internacional agudo GVHD Mount Sinai.
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Primera fecha de infusión de las celdas CAR-T hasta 28 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Fase 1: sistema operativo
Periodo de tiempo: 24 meses
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La definición de SO ya se ha mencionado anteriormente.
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24 meses
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Fase 1: SSP
Periodo de tiempo: 24 meses
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La definición de PFS ya se ha mencionado anteriormente.
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24 meses
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Fase 1 y fase 2: nivel de células T CAR positivas que circulan en la sangre a lo largo del tiempo
Periodo de tiempo: 12 meses
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El número y el número de copias de células CAR-T se evaluaron mediante el número en sangre periférica.
Se recolectaron muestras de sangre antes y un año después de la infusión de células (hasta que no se detectaron células CAR-T dos veces consecutivas) para detectar el número y el número de copias de células CAR-T y evaluar la farmacocinética de CAR-T.
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12 meses
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Fase 1 y fase 2: Nivel de células CD19+ en sangre periférica
Periodo de tiempo: Hasta 28 días después de la infusión
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El nivel de células CD19+ en sangre periférica se detectará mediante citometría de flujo.
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Hasta 28 días después de la infusión
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Fase 1 y fase 2: Nivel de interleucina 6 (IL-6) en sangre periférica
Periodo de tiempo: Hasta 28 días después de la infusión
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El nivel de IL-6 en sangre periférica se detectará mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas.
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Hasta 28 días después de la infusión
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Fase 1: TRO de 3 meses
Periodo de tiempo: 3 meses
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La definición de ORR ya se ha mencionado anteriormente.
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3 meses
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Fase 2: Incidencia de EA
Periodo de tiempo: 24 meses
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EA se define como cualquier evento médico adverso desde la fecha de inscripción hasta 24 meses después de la infusión de células CAR-T.
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24 meses
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Fase 1: Nivel de anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA)
Periodo de tiempo: 12 meses
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Los niveles de anticuerpos humanos contra scFv murino en sangre.
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12 meses
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Fase 1: Nivel de anticuerpos específicos del donante (DSAs) en sangre.
Periodo de tiempo: 12 meses
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Los DSA se refieren a los anticuerpos específicos en el cuerpo del receptor que se dirigen a los antígenos HLA del donante.
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Enfermedades hematológicas
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos linfoproliferativos
- Trastornos inmunoproliferativos
- Leucemia Linfoide
- Leucemia
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras
- Químicos orgánicos
- Terapéutica
- Rutas de administración de drogas
- Terapia con drogas
- Hidrocarburos
- Mostaza de fosforamida
- Compuestos de mostaza de nitrógeno
- Compuestos de mostaza
- Hidrocarburos, halogenados
- Fosforamidas
- Compuestos organofosforados
- Ciclofosfamida
- Inyecciones
- fludarabina
- fosfato de fludarabina
Otros números de identificación del estudio
- CHN-PLAGH-BT-087
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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