BRCA1/2およびPALB2関連転移性HER2陰性乳がんを対象としたオラパリブとの併用によるアクサティリマブの第Ib相試験

包含基準:

• 参加者は、HER2低値（IHC 2+/ISH-、IHC 1+）を含む、転移性または切除不能なHER2陰性乳がんが組織学的または細胞学的に確認されている必要があります。 ER および PR 式はすべて許可されますが、知っておく必要があります。 ER および/または PR 陽性によって定義されるホルモン受容体 (HR) 陽性疾患の患者は、進行しているか、利用可能なすべての内分泌療法レジメンに不耐症である必要があり、あるいはさらなる内分泌療法ベースのアプローチの候補者ではない必要があります。
• BRCA1、BRCA2の生殖細胞系列変異または体細胞変異、または有害であると予測される、または有害であると疑われるPALB2の生殖系列変異（有害/機能喪失につながることが既知または予測されている）の文書化。 テストは、CLIA 認定ラボであればどこでも実施できます。
• 参加者は、RECIST 1.1 基準に従って評価可能な疾患または測定可能な疾患を患っていなければなりません。 注: 測定可能な疾患の唯一の部位が以前に放射線照射を受けていた場合、放射線照射後の進行の証拠がなければなりません。
• 患者は、転移性疾患に対する細胞傷害性化学療法を過去に 2 ラインまで受けている必要があります。 抗体薬物複合体は、チェックポイント阻害剤と同様に、以前の細胞傷害性化学療法の対象となります。 この研究の目的上、ホルモン療法および非ホルモン標的療法による以前の治療、ならびにアロマターゼ阻害剤とエベロリムスの併用は、以前の細胞毒性療法としてカウントされません。
• 年齢 18 歳以上。
• ECOG パフォーマンス ≤ 2。

• 参加者は、以下に定義されている臓器および骨髄の機能を満たしている必要があります。

  • 白血球数 ≥ 3000/mcL
  • 絶対好中球数 ≥ 1.5 x 109/L
  • 血小板 ≥ 100 x 109/L
  • 総ビリルビン ≤ 1.5x 制度上の正常上限値 (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5x × 施設内 ULN または ≤ 5 × 施設内 ULN 肝転移が確認された参加者
  • クレアチニンクリアランス ≥ 51 mL/min (Cockcroft-Gault 式を使用)

• HBs抗原陽性の参加者は、HBV抗ウイルス療法を少なくとも4週間受けており、登録前にHBVウイルス量が検出不能であれば対象となります。

  • 注: 参加者は、研究介入全体を通じて抗ウイルス療法を継続し、研究介入終了後も HBV 抗ウイルス療法に関する地域のガイドラインに従う必要があります。

  • 以下の場合を除き、B 型肝炎スクリーニング検査は必要ありません。

    • 既知のHBV感染歴
    • 地元の保健当局の義務に従って

• HCV 感染歴のある参加者は、スクリーニングで HCV ウイルス量が検出されない場合に適格です。

  • 注: 参加者は登録の少なくとも 4 週間前に治癒的抗ウイルス療法を完了している必要があります。

  • C型肝炎スクリーニング検査は、以下の場合を除き必要ありません。

    • HCV感染の既知の病歴
    • 地元の保健当局の義務に従って

• HIV に感染した参加者は、ART で HIV が適切にコントロールされている必要があります。これは次のように定義されます。

  • ａ． ART の参加者は、スクリーニング時に CD4+ T 細胞数が 350 細胞/mm3 以上である必要があります。
  • b. ARTの参加者は、スクリーニング時およびスクリーニング前の少なくとも12週間、現地で利用可能なアッセイを使用して、50未満またはLLOQ（検出限界未満）の確認されたHIV RNAレベルとして定義されるウイルス学的抑制を達成および維持していなければならない。
  • c. 参加者は過去 12 か月以内にエイズを定義する日和見感染症を患っていないことが推奨されます。
  • d. ARTの参加者は、治験開始（1日目）までの少なくとも4週間、薬物の変更や用量の変更を行わずに安定したレジメンを受けていなければならず、治験全体を通してARTを継続することに同意する必要があります。
  • e. 併用 ART レジメンには、CYP3A4 阻害剤/誘導剤/基質と相互作用する抗レトロウイルス薬を含めてはなりません (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- 薬物相互作用表-基質-阻害剤および誘導剤)
• 経口治験薬を飲み込み、保持する能力

• 中枢神経系（CNS）転移の治療歴のある患者は、以下の基準をすべて満たす場合に適格です。

  • CNS以外の疾患が存在する
  • CNSを対象とした治療の完了以来、CNSの進行を示す臨床証拠はない
  • 放射線療法の完了からサイクル 1 の 1 日目までの少なくとも 2 週間
  • 治療開始前の7日間にコルチコステロイドの用量を段階的に増加させる必要がなく、重大な（グレード3以上）急性毒性から回復。
• 悪性腫瘍の既往または併発があり、その自然歴や治療が治験の安全性や有効性の評価を妨げる可能性がない参加者は、この試験の参加資格がある。

• 女性参加者は閉経後であるか、スクリーニング中に血清妊娠検査が陰性である必要があります。 閉経後は次のように定義されます。

  • 外因性ホルモン治療の中止後、1年以上無月経が続いている
  • 50歳未満の女性の閉経後の範囲にある黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル。
  • 最終月経が1年以上前に行われた放射線誘発卵巣摘出術
  • 最後の月経から1年以上の間隔がある化学療法誘発性閉経
  • 少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けている
• 発育中のヒト胎児に対するアキサティリマブとオラパリブの影響は不明です。 このため、妊娠の可能性のある女性およびWOCBPで性的に活動的な男性は、研究参加期間中および治療中止後4か月間は適切な避妊を行うことに同意する必要があります。
• 参加者は、ベースライン時、オラパリブ単独療法の2週間後、併用療法の2サイクル後という3回の研究生検を受ける意欲がなければなりません。 生検が実行不可能または安全でない場合、または生検にアクセスできる唯一の領域が RECIST 1.1 基準に従って測定可能な疾患の唯一の部位でもある場合、義務的な研究生検を中止する許可を DFCI 治験依頼者から得なければなりません。 このような状況では、正式な資格例外は必要ありません。
• 書面によるインフォームド・コンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• PARP阻害剤による臨床進行、またはPARP阻害剤（オラパリブを含むがこれに限定されない）の受領後12か月以内の臨床進行。
• CSF1R抗体による以前の治療。
• -プロトコール療法の開始から3週間以内に、以前に全身化学療法、免疫療法、または治験療法を受けた患者。 内分泌療法は、プロトコール療法の開始の少なくとも 7 日前に中止されていなければなりません。 患者は研究中にビスホスホネートまたはデノスマブの投与を受ける場合があります。
• 脱毛症を除き、以前の抗がん剤治療による有害事象から回復していない参加者（つまり、グレード1を超える残存毒性がある）は除外されます。
• -アキサチリマブまたはオラパリブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• CYP450 酵素の強力または中程度の阻害剤または誘導剤である薬剤または物質を投与されている参加者は参加資格がありません。 これには、強力または中程度の CYP3A 阻害剤および誘導剤も含まれます。 これらの薬剤のリストは常に変更されるため、頻繁に更新される医学参考資料を定期的に参照することが重要です。
• スクリーニングECGでQTcFが470ミリ秒を超える参加者
• 骨髄異形成症候群（MDS）/急性骨髄性白血病（AML）の病歴がある患者、またはMDS/AMLを示唆する特徴のある患者
• 経口投与薬を飲み込むことができない参加者、および治療研究者の意見で治験薬の吸収を妨げる可能性が高いと考えられる胃腸障害のある参加者（例：胃腸疾患）。 吸収不良症候群、または胃や腸の大規模な切除）。
• 制御されていない併発疾患には、制御されていない高血圧、進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況が含まれますが、これらに限定されません。
• 肺炎またはILDの病歴、またはベースライン画像上の肺炎/ILDの証拠
• 既知の活動性結核または潜在性結核
• プロトコール治療開始前28日以内に大規模な外科手術を受けた患者。