Phase-Ib-Studie zu Axatilimab in Kombination mit Olaparib bei BRCA1/2- und PALB2-assoziiertem metastasiertem HER2-negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen histologisch oder zytologisch bestätigten metastasierten oder inoperablen HER2-negativen Brustkrebs haben, einschließlich HER2-niedrigem (IHC 2+/ISH-, IHC 1+). Alle ER- und PR-Ausdrücke sind zulässig, müssen aber bekannt sein. Patienten mit einer Hormonrezeptor (HR)-positiven Erkrankung, definiert durch ER- und/oder PR-Positivität, müssen fortgeschritten sein oder alle verfügbaren endokrinen Therapieschemata nicht vertragen oder sind keine Kandidaten für weitere endokrine Therapieansätze.
• Dokumentierte Keimbahn- oder somatische Mutation in BRCA1, BRCA2 oder Keimbahnmutation in PALB2, von der vorhergesagt wird, dass sie schädlich ist oder vermutet wird (die bekanntermaßen oder vorhergesagt ist, dass sie schädlich ist/zu einem Funktionsverlust führt). Die Tests können von jedem CLIA-zertifizierten Labor durchgeführt werden.
• Die Teilnehmer müssen eine auswertbare oder messbare Krankheit gemäß den RECIST 1.1-Kriterien haben. HINWEIS: Wenn die einzige messbare Erkrankungsstelle zuvor bestrahlt wurde, müssen Hinweise auf ein Fortschreiten nach der Bestrahlung vorliegen.
• Die Patienten dürfen nicht mehr als 2 vorherige Linien einer zytotoxischen Chemotherapie gegen metastasierte Erkrankungen erhalten haben. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate werden auf frühere Linien der zytotoxischen Chemotherapie sowie auf Checkpoint-Inhibitoren angerechnet. Für die Zwecke dieser Studie werden vorherige Behandlungen mit Hormontherapie und nicht-hormoneller gezielter Therapie sowie die Kombination eines Aromatasehemmers und Everolimus nicht als vorherige zytotoxische Therapie gezählt.
• Alter ≥18 Jahre.
• ECOG-Leistung ≤ 2.

• Die Teilnehmer müssen die folgenden Organ- und Markfunktionen erfüllen, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥ 3000/mcL
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l
  • Blutplättchen ≥ 100 x 109/L
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5x × institutioneller ULN oder ≤5 × institutioneller ULN für Teilnehmer mit dokumentierten Lebermetastasen
  • Kreatinin-Clearance ≥ 51 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung)

• Teilnehmer, die HBsAg-positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale HBV-Therapie erhalten haben und vor der Registrierung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen.

  • Hinweis: Die Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention weiterhin eine antivirale Therapie erhalten und nach Abschluss der Studienintervention die örtlichen Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie befolgen.

  • Hepatitis-B-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    • Bekannte Vorgeschichte einer HBV-Infektion
    • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

• Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist.

  • Hinweis: Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Anmeldung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.

  • Hepatitis-C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    • Bekannte Vorgeschichte einer HCV-Infektion
    • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

• HIV-infizierte Teilnehmer müssen HIV unter ART gut unter Kontrolle haben, definiert als:

  • A. Teilnehmer an ART müssen zum Zeitpunkt des Screenings eine CD4+-T-Zellzahl von ≥350 Zellen/mm3 haben.
  • B. Teilnehmer an ART müssen zum Zeitpunkt des Screenings und für mindestens 12 Wochen vor dem Screening eine virologische Suppression erreicht und aufrechterhalten haben, definiert als bestätigter HIV-RNA-Spiegel unter 50 oder LLOQ (unterhalb der Nachweisgrenze), unter Verwendung des lokal verfügbaren Tests.
  • C. Es wird darauf hingewiesen, dass die Teilnehmer innerhalb der letzten 12 Monate keine AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen hatten.
  • D. Teilnehmer, die ART erhalten, müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn (Tag 1) eine stabile Therapie ohne Medikamenten- oder Dosisanpassung erhalten haben und sich bereit erklären, die ART während der gesamten Studie fortzusetzen.
  • e. Das kombinierte ART-Regime darf keine antiretroviralen Medikamente enthalten, die mit CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren/Substraten interagieren (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- Arzneimittelinteraktionen-Tabelle-Substrate-Inhibitoren-und-Induktoren)
• Fähigkeit, orale Studienmedikamente zu schlucken und aufzubewahren

• Patienten mit behandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

  • Es liegt eine Erkrankung außerhalb des ZNS vor
  • Keine klinischen Hinweise auf eine Progression im ZNS seit Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie
  • Mindestens 2 Wochen zwischen Abschluss der Strahlentherapie und Zyklus 1, Tag 1
  • Erholung von einer signifikanten (≥ Grad 3) akuten Toxizität, ohne dass eine Erhöhung der Kortikosteroiddosen in den 7 Tagen vor Behandlungsbeginn erforderlich ist.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet.

• Weibliche Teilnehmer müssen postmenopausal sein oder während des Screenings muss ein negativer Serumschwangerschaftstest durchgeführt werden. Postmenopausal ist definiert als:

  • Amenorrhoe für 1 Jahr oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen
  • Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50.
  • Strahleninduzierte Oophorektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
  • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Abstand von mehr als einem Jahr seit der letzten Menstruation
  • Bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur vor mindestens sechs Wochen
• Die Auswirkungen von Axatilimab und Olaparib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, einer angemessenen Empfängnisverhütung für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate nach Absetzen der Behandlung zustimmen.
• Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich 3 Forschungsbiopsien zu unterziehen: zu Studienbeginn, nach 2 Wochen Olaparib-Monotherapie und nach 2 Zyklen Kombinationstherapie. Wenn eine Biopsie nicht durchführbar oder sicher ist ODER wenn der einzige für eine Biopsie zugängliche Bereich auch der einzige Ort einer messbaren Krankheit gemäß den RECIST 1.1-Kriterien ist, muss die Erlaubnis des DFCI-Sponsor-Ermittlers eingeholt werden, auf die obligatorischen Forschungsbiopsien zu verzichten. Unter diesen Umständen wäre keine formelle Ausnahme von der Anspruchsberechtigung erforderlich.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Klinische Progression unter einem PARP-Inhibitor oder innerhalb von 12 Monaten nach Erhalt eines PARP-Inhibitors, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Olaparib.
• Jede vorherige Behandlung mit CSF1R-Antikörper.
• Patienten, die innerhalb von drei Wochen nach Beginn der Protokolltherapie zuvor eine systemische Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüftherapie erhalten haben. Die endokrine Therapie muss mindestens 7 Tage vor Beginn der Protokolltherapie abgebrochen worden sein. Patienten können während der Studie Bisphosphonate oder Denosumab erhalten.
• Teilnehmer, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie, sind ausgeschlossen.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Axatilimab oder Olaparib zurückzuführen sind.
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke oder mäßige Inhibitoren oder Induktoren von CYP450-Enzymen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Dazu gehören auch starke oder mäßige CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren. Da sich die Liste dieser Wirkstoffe ständig ändert, ist es wichtig, regelmäßig ein regelmäßig aktualisiertes medizinisches Nachschlagewerk zu konsultieren.
• Teilnehmer mit einem QTcF von >470 ms im Screening-EKG
• Patienten mit einem myelodysplastischen Syndrom (MDS)/akuter myeloischer Leukämie (AML) in der Vorgeschichte oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hinweisen
• Teilnehmer, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Teilnehmer mit Magen-Darm-Erkrankungen, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikamente beeinträchtigen (z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Magen- oder Darmresektionen).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierter Bluthochdruck, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Vorgeschichte einer Pneumonitis oder ILD oder Anzeichen einer Pneumonitis/ILD in der Ausgangsbildgebung
• Bekannte aktive oder latente Tuberkulose
• Patienten mit größerem chirurgischen Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie.