Фаза Ib исследования аксатилимаба в комбинации с олапарибом при BRCA1/2 и PALB2-ассоциированном метастатическом HER2-негативном раке молочной железы

Критерии включения:

• У участников должен быть гистологически или цитологически подтвержденный метастатический или неоперабельный HER2-отрицательный рак молочной железы, включая низкий уровень HER2 (IHC 2+/ISH-, IHC 1+). Любые выражения ER и PR разрешены, но их необходимо знать. Пациенты с положительным заболеванием по рецептору гормона (HR), определяемым как ER и/или PR-положительным, должны иметь прогрессирование или непереносимость всех доступных схем эндокринной терапии или не быть кандидатами на дальнейшие подходы, основанные на эндокринной терапии.
• Документированная зародышевая или соматическая мутация в BRCA1, BRCA2 или зародышевая мутация в PALB2, которая, по прогнозам, будет вредной или предположительно вредной (известно или предсказано, что она вредна/приводит к потере функции). Тестирование может быть проведено в любой лаборатории, сертифицированной CLIA.
• Участники должны иметь поддающееся оценке или измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1. ПРИМЕЧАНИЕ. Если единственный участок заболевания, поддающийся измерению, ранее подвергался облучению, должны быть доказательства пострадиационного прогрессирования.
• Пациенты должны были ранее получить не более двух линий цитотоксической химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Конъюгаты антитело-лекарственное средство будут учитываться в предыдущих линиях цитотоксической химиотерапии, а также в качестве ингибиторов контрольных точек. Для целей настоящего исследования предшествующее лечение гормональной терапией и негормональной таргетной терапией, а также комбинация ингибитора ароматазы и эверолимуса не считаются предшествующей цитотоксической терапией.
• Возраст ≥18 лет.
• Показатели ECOG ≤ 2.

• Участники должны соответствовать следующим функциям органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты ≥ 3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л
  • тромбоциты ≥ 100 x 109/л
  • общий билирубин ≤ 1,5x институциональная верхняя граница нормы (ВГН)
  • АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤ 2,5x × институциональная ВГН или ≤5 × институциональная ВГН для участников с документально подтвержденными метастазами в печени
  • Клиренс креатинина ≥ 51 мл/мин (по уравнению Кокрофта-Голта)

• Участники с положительным HBsAg имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию ВГВ в течение как минимум 4 недель и имели неопределяемую вирусную нагрузку ВГВ до регистрации.

  • Примечание. Участники должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследования и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии ВГВ после завершения исследования.

  • Скрининговые тесты на гепатит В не требуются, за исключением случаев, когда:

    • Известная история инфекции HBV
    • По решению местного органа здравоохранения

• Участники с историей инфекции ВГС имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге.

  • Примечание. Участники должны пройти лечебную противовирусную терапию не менее чем за 4 недели до регистрации.

  • Скрининговые тесты на гепатит С не требуются, за исключением случаев, когда:

    • Известная история заражения ВГС
    • По решению местного органа здравоохранения

• ВИЧ-инфицированные участники должны иметь хорошо контролируемый ВИЧ на АРТ, определяемый как:

  • а. На момент скрининга у участников, получающих АРТ, количество CD4+ Т-клеток должно быть ≥350 клеток/мм3.
  • б. Участники, получающие АРТ, должны достичь и поддерживать вирусологическую супрессию, определяемую как подтвержденный уровень РНК ВИЧ ниже 50 или LLOQ (ниже предела обнаружения) с использованием местного доступного анализа во время скрининга и в течение как минимум 12 недель до скрининга.
  • в. Рекомендуется, чтобы у участников не было никаких СПИД-индикаторных оппортунистических инфекций в течение последних 12 месяцев.
  • д. Участники, получающие АРТ, должны были принимать стабильный режим без изменений в лекарствах или модификации дозы в течение как минимум 4 недель до начала исследования (день 1) и согласиться продолжать АРТ на протяжении всего исследования.
  • е. Схема комбинированной АРТ не должна содержать никаких антиретровирусных препаратов, которые взаимодействуют с ингибиторами/индукторами/субстратами CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- таблица-субстратов-ингибиторов-и-индукторов)
• Способность глотать и сохранять исследуемый препарат для перорального применения

• Пациенты, у которых в анамнезе были леченные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС), имеют право на участие при условии, что они соответствуют всем следующим критериям:

  • Имеется заболевание вне ЦНС.
  • Никаких клинических признаков прогрессирования поражения ЦНС после завершения терапии, направленной на ЦНС.
  • Минимум 2 недели между завершением лучевой терапии и 1-м циклом 1-го дня.
  • Восстановление после значительной (≥ 3 степени) острой токсичности без необходимости повышения дозы кортикостероидов в течение 7 дней до начала лечения.
• В этом исследовании имеют право участвовать участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным заболеванием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.

• Участницы женского пола должны находиться в постменопаузе или иметь отрицательный сывороточный тест на беременность, выполненный во время скрининга. Постменопауза определяется как:

  • Аменорея в течение 1 года или более после прекращения экзогенного гормонального лечения.
  • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин до 50 лет.
  • Радиационная овариэктомия при последних менструациях >1 года назад
  • Менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом более 1 года после последней менструации
  • Двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад.
• Влияние аксатилимаба и олапариба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться использовать адекватную контрацепцию на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после прекращения лечения.
• Участники должны быть готовы пройти 3 исследовательские биопсии: исходно, через 2 недели монотерапии олапарибом и после 2 циклов комбинированной терапии. Если биопсия невозможна или безопасна, ИЛИ если единственная область, доступная для биопсии, является также единственным местом измеримого заболевания по критериям RECIST 1.1, необходимо получить разрешение от спонсора-исследователя DFCI на отказ от обязательной исследовательской биопсии. В таких обстоятельствах формальное исключение из права на участие не потребуется.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Клиническое прогрессирование на фоне приема ингибитора PARP или в течение 12 месяцев после приема ингибитора PARP, включая, помимо прочего, олапариб.
• Любое предыдущее лечение антителом CSF1R.
• Пациенты, ранее проходившие системную химиотерапию, иммунную терапию или исследовательскую терапию в течение трех недель после начала протокольной терапии. Эндокринная терапия должна быть прекращена как минимум за 7 дней до начала протокольной терапии. Во время исследования пациенты могут получать бисфосфонаты или деносумаб.
• Участники, которые не выздоровели от нежелательных явлений, вызванных предшествующей противораковой терапией (т. е. имеют остаточные токсичности > 1 степени), за исключением алопеции, исключаются.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с аксатилимабом или олапарибом.
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными или умеренными ингибиторами или индукторами фермента(ов) CYP450, не имеют права на участие. Сюда также входят сильные или умеренные ингибиторы и индукторы CYP3A. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемым медицинским справочникам.
• Участники с QTcF> 470 мс на скрининговой ЭКГ.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом (МДС)/острым миелолейкозом (ОМЛ) в анамнезе или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
• Участники, неспособные глотать перорально принимаемые лекарства, и участники с желудочно-кишечными расстройствами, которые, по мнению лечащего исследователя, могут препятствовать всасыванию исследуемых препаратов (например, синдром мальабсорбции или обширные резекции желудка или кишечника).
• Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, неконтролируемую гипертензию, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
• Пневмонит или ИЗЛ в анамнезе или признаки пневмонита/ИЗЛ на исходной визуализации
• Известный активный или латентный туберкулез
• Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до начала протокольной терапии.