Estudio de fase Ib de axatilimab en combinación con olaparib en el cáncer de mama metastásico HER2 negativo asociado a BRCA1/2 y PALB2

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de mama HER2 negativo metastásico o irresecable confirmado histológicamente o citológicamente, incluido HER2 bajo (IHC 2+/ISH-, IHC 1+). Cualquier expresión ER y PR está permitida, pero debe conocerse. Los pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales (HR), definida por positividad de ER y/o PR, deben haber progresado o ser intolerantes a todos los regímenes de terapia endocrina disponibles, o no ser candidatos a enfoques adicionales basados ​​en terapia endocrina.
• Línea germinal documentada o mutación somática en BRCA1, BRCA2 o mutación de la línea germinal en PALB2 que se predice que será perjudicial o se sospecha que es perjudicial (se sabe o se prevé que será perjudicial/conducirá a la pérdida de función). Las pruebas pueden ser realizadas por cualquier laboratorio certificado por CLIA.
• Los participantes deben tener una enfermedad evaluable o medible según los criterios RECIST 1.1. NOTA: Si el único sitio de enfermedad mensurable ha sido irradiado previamente, debe haber evidencia de progresión posterior a la radiación.
• Los pacientes no deben haber recibido más de 2 líneas previas de quimioterapia citotóxica para la enfermedad metastásica. Los conjugados de anticuerpos y fármacos contarán para líneas anteriores de quimioterapia citotóxica, así como para inhibidores de puntos de control. A los efectos de este estudio, el tratamiento previo con terapia hormonal y terapia dirigida no hormonal, así como la combinación de un inhibidor de la aromatasa y everolimus, no se cuentan como terapia citotóxica previa.
• Edad ≥18 años.
• Rendimiento ECOG ≤ 2.

• Los participantes deben cumplir con las siguientes funciones de órganos y médula tal como se define a continuación:

  • leucocitos ≥ 3000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l
  • plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5x × LSN institucional o ≤5 × LSN institucional para participantes con metástasis hepáticas documentadas
  • Aclaramiento de creatinina ≥ 51 ml/min (usando la ecuación de Cockcroft-Gault)

• Los participantes que son HBsAg positivos son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHB indetectable antes del registro.

  • Nota: Los participantes deben permanecer con la terapia antiviral durante toda la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB una vez finalizada la intervención del estudio.

  • No se requieren pruebas de detección de hepatitis B a menos que:

    • Historia conocida de infección por VHB.
    • Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.

• Los participantes con antecedentes de infección por VHC son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la selección.

  • Nota: Los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes del registro.

  • No se requieren pruebas de detección de hepatitis C a menos que:

    • Historia conocida de infección por VHC.
    • Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.

• Los participantes infectados por el VIH deben tener el VIH bien controlado con TAR, definido como:

  • a. Los participantes que reciben TAR deben tener un recuento de células T CD4+ ≥350 células/mm3 en el momento de la selección.
  • b. Los participantes que reciben TAR deben haber alcanzado y mantenido la supresión virológica definida como un nivel confirmado de ARN del VIH inferior a 50 o el LLOQ (por debajo del límite de detección) utilizando el ensayo disponible localmente en el momento de la selección y durante al menos 12 semanas antes de la selección.
  • C. Se recomienda que los participantes no hayan tenido ninguna infección oportunista que defina SIDA en los últimos 12 meses.
  • d. Los participantes que reciben TAR deben haber estado en un régimen estable, sin cambios en los medicamentos ni modificaciones de dosis, durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio (Día 1) y aceptar continuar el TAR durante todo el estudio.
  • mi. El régimen de TAR combinado no debe contener ningún medicamento antirretroviral que interactúe con inhibidores/inductores/sustratos de CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- tabla-de-interacciones-medicamentosas-sustratos-inhibidores-e-inductores)
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral del estudio.

• Los pacientes con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los criterios siguientes:

  • Hay enfermedad fuera del SNC.
  • No hay evidencia clínica de progresión en el SNC desde la finalización de la terapia dirigida al SNC
  • Mínimo de 2 semanas entre la finalización de la radioterapia y el Ciclo 1 Día 1
  • Recuperación de una toxicidad aguda significativa (≥ Grado 3) sin necesidad de dosis crecientes de corticosteroides durante los 7 días previos al inicio del tratamiento.
• Los participantes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

• Las mujeres participantes deben ser posmenopáusicas o deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada durante la selección. La posmenopausia se define como:

  • Amenorrea durante 1 año o más después del cese de tratamientos hormonales exógenos
  • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años.
  • Ooforectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
  • Menopausia inducida por quimioterapia con intervalo >1 año desde la última menstruación
  • Ooforectomía bilateral (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas
• Se desconocen los efectos de axatilimab y olaparib en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la duración de la participación en el estudio y durante 4 meses después de la interrupción del tratamiento.
• Los participantes deben estar dispuestos a someterse a 3 biopsias de investigación: al inicio del estudio, después de 2 semanas de monoterapia con olaparib y después de 2 ciclos de terapia combinada. Si la biopsia no es factible o segura, O si la única área accesible para la biopsia es también el único sitio de enfermedad mensurable según los criterios RECIST 1.1, se debe obtener permiso del investigador-patrocinador del DFCI para renunciar a las biopsias de investigación obligatorias. En estas circunstancias no se requeriría una excepción formal de elegibilidad.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Progresión clínica con un inhibidor de PARP, o dentro de los 12 meses posteriores a la recepción de un inhibidor de PARP, incluido, entre otros, olaparib.
• Cualquier tratamiento previo con anticuerpo CSF1R.
• Pacientes que hayan recibido previamente quimioterapia sistémica, inmunoterapia o terapia en investigación dentro de las tres semanas posteriores al inicio de la terapia del protocolo. La terapia endocrina debe haberse interrumpido al menos 7 días antes del inicio de la terapia del protocolo. Los pacientes pueden recibir bifosfonatos o denosumab durante el estudio.
• Se excluyen los participantes que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena previa (es decir, que tengan toxicidades residuales > Grado 1), con excepción de la alopecia.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a axatilimab u olaparib.
• Los participantes que reciban medicamentos o sustancias que sean inhibidores o inductores potentes o moderados de las enzimas CYP450 no son elegibles. Esto también incluye inhibidores e inductores potentes o moderados de CYP3A. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una referencia médica actualizada con frecuencia.
• Participantes con un QTcF de >470 ms en el ECG de detección
• Pacientes con antecedentes de síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) o con características sugestivas de MDS/AML
• Participantes que no pueden tragar medicamentos administrados por vía oral y participantes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de los medicamentos del estudio en opinión del investigador tratante (p. ej. síndrome de malabsorción o resecciones mayores de estómago o intestino).
• Enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, hipertensión no controlada, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Historia de neumonitis o EPI, o evidencia de neumonitis/EPI en las imágenes iniciales
• Tuberculosis activa o latente conocida
• Pacientes con procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo.