Ib-vaiheen tutkimus aksatilimabista yhdistelmänä olaparibin kanssa BRCA1/2:ssa ja PALB2:ssa – metastaattiseen HER2-negatiiviseen rintasyöpään

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti varmistettu metastaattinen tai leikkaukseen kelpaamaton HER2-negatiivinen rintasyöpä, mukaan lukien HER2 matala (IHC 2+/ISH-, IHC 1+). Kaikki ER- ja PR-lausekkeet ovat sallittuja, mutta ne on tunnettava. Potilaiden, joilla on hormonireseptoriin (HR) positiivinen sairaus, joka määritellään joko ER- ja/tai PR-positiivisuudella, on täytynyt olla edennyt tai he eivät siedä kaikkia saatavilla olevia endokriinisiä hoito-ohjelmia tai he eivät ole ehdokkaita käyttämään muita endokriiniseen hoitoon perustuvia lähestymistapoja.
• Dokumentoitu ituradan mutaatio tai somaattinen mutaatio BRCA1:ssä, BRCA2:ssa tai ituradan mutaatio PALB2:ssa, jonka ennustetaan olevan haitallinen tai jonka epäillään olevan haitallinen (joka tiedetään tai ennustetaan olevan haitallinen/johtaa toiminnan menettämiseen). Testauksen voi suorittaa mikä tahansa CLIA-sertifioitu laboratorio.
• Osallistujilla on oltava arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan. HUOMAA: Jos sairauden ainoa mitattavissa oleva kohta on aiemmin säteilytetty, säteilyn jälkeisestä etenemisestä on oltava näyttöä.
• Potilaat eivät saa olla saaneet enempää kuin kaksi aiempaa sytotoksista solunsalpaajahoitoa metastaattisen taudin vuoksi. Vasta-ainelääkekonjugaatit lasketaan mukaan sytotoksisen kemoterapian aikaisempiin linjoihin, samoin kuin tarkistuspisteestäjät. Tässä tutkimuksessa aikaisempaa hormonihoitoa ja ei-hormonaalista kohdennettua hoitoa sekä aromataasi-inhibiittorin ja everolimuusin yhdistelmää ei lasketa aikaisemmaksi sytotoksiseksi hoidoksi.
• Ikä ≥18 vuotta.
• ECOG-suorituskyky ≤ 2.

• Osallistujien on täytettävä seuraavat elin- ja ydintoiminnot, kuten alla on määritelty:

  • leukosyytit ≥ 3000/mcL
  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l
  • verihiutaleet ≥ 100 x 109/l
  • kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x laitoksen ULN tai ≤ 5 x laitoksen ULN osallistujille, joilla on dokumentoituja maksametastaasseja
  • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 51 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä)

• Osallistujat, jotka ovat HBsAg-positiivisia, ovat kelvollisia, jos he ovat saaneet HBV-viruksen vastaista hoitoa vähintään 4 viikon ajan ja heillä on havaitsematon HBV-viruskuorma ennen rekisteröintiä.

  • Huomautus: Osallistujien tulee jatkaa antiviraalista hoitoa koko tutkimuksen ajan ja noudattaa paikallisia ohjeita HBV-viruksen vastaisesta hoidosta tutkimustoimenpiteen päätyttyä.

  • Hepatiitti B -seulontatestejä ei vaadita, ellei:

    • Tunnettu HBV-infektio
    • Paikallisen terveysviranomaisen valtuuttamana

• Osallistujat, joilla on ollut HCV-infektio, ovat kelpoisia, jos HCV-viruskuormaa ei voida havaita seulonnassa.

  • Huomautus: Osallistujien tulee olla suorittaneet parantava viruslääkitys vähintään 4 viikkoa ennen ilmoittautumista.

  • C-hepatiittiseulontatestejä ei vaadita, ellei:

    • Tunnettu HCV-infektio
    • Paikallisen terveysviranomaisen valtuuttamana

• HIV-tartunnan saaneilla osallistujilla on oltava hyvin hallinnassa oleva ART-hiv, joka määritellään seuraavasti:

  • a. ART-potilailla on oltava CD4+ T-solujen määrä ≥ 350 solua/mm3 seulontahetkellä.
  • b. ART-hoitoon osallistuneiden on täytynyt saavuttaa ja ylläpitää virologinen suppressio, joka määritellään vahvistetuksi alle 50:n HIV-RNA-tasoksi tai LLOQ-arvoksi (havaintorajan alapuolelle) käyttämällä paikallisesti saatavilla olevaa määritystä seulontahetkellä ja vähintään 12 viikkoa ennen seulontaa.
  • c. On suositeltavaa, että osallistujilla ei saa olla ollut AIDSin määritteleviä opportunistisia infektioita viimeisten 12 kuukauden aikana.
  • d. ART-hoitoon osallistuneiden on täytynyt olla stabiilissa hoito-ohjelmassa ilman lääkkeiden tai annoksen muutoksia vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa (päivä 1), ja he suostuvat jatkamaan ART-hoitoa koko tutkimuksen ajan.
  • e. ART-yhdistelmähoito ei saa sisältää antiretroviraalisia lääkkeitä, jotka ovat vuorovaikutuksessa CYP3A4-estäjien/induktorien/substraattien kanssa (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- lääke-interaktiot-taulukko-substraatit-inhibiittorit-ja-induktorit)
• Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa tutkimuslääkettä

• Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

  • Keskushermoston ulkopuolinen sairaus on läsnä
  • Ei kliinisiä todisteita keskushermoston etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen jälkeen
  • Vähintään 2 viikkoa sädehoidon päättymisen ja syklin 1 päivän 1 välillä
  • Toipuminen merkittävästä (≥ asteen 3) akuutista toksisuudesta ilman tarvetta nostaa kortikosteroidiannoksia 7 päivän aikana ennen hoidon aloittamista.
• Osallistujat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, voivat osallistua tähän tutkimukseen.

• Naispuolisten osallistujien on oltava postmenopausaalisia tai heillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnan aikana. Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

  • Amenorreaa 1 vuoden tai pidempään ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
  • Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla.
  • Säteilyn aiheuttama munanpoisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
  • Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden tauko viimeisistä kuukautisista
  • Kahdenvälinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohdinsidonta vähintään kuusi viikkoa sitten
• Axatilimabin ja olaparibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen.
• Osallistujien on oltava valmiita ottamaan kolme tutkimusbiopsiaa: lähtötilanteessa, 2 viikon olaparibimonoterapian jälkeen ja 2 yhdistelmähoitojakson jälkeen. Jos biopsia ei ole mahdollista tai turvallista, TAI jos ainoa biopsian käytettävissä oleva alue on myös ainoa mitattavissa oleva sairauskohta RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti, DFCI:n sponsori-tutkijalta on saatava lupa luopua pakollisista tutkimusbiopsioista. Muodollista kelpoisuuspoikkeusta ei vaadita näissä olosuhteissa.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Kliininen eteneminen PARP-inhibiittorilla tai 12 kuukauden sisällä PARP-estäjän saamisesta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, olaparibi.
• Mikä tahansa aikaisempi hoito CSF1R-vasta-aineella.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa systeemistä kemoterapiaa, immuunihoitoa tai tutkimushoitoa kolmen viikon kuluessa protokollahoidon aloittamisesta. Endokriinisen hoidon on oltava lopetettu vähintään 7 päivää ennen protokollahoidon aloittamista. Potilaat voivat saada bisfosfonaatteja tai denosumabia tutkimuksen aikana.
• Osallistujat, jotka eivät ole toipuneet aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta johtuvista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > aste 1), alopeciaa lukuun ottamatta, suljetaan pois.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin aksatitilimabi tai olaparibi.
• Osallistujat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita tai kohtalaisia ​​CYP450-entsyymien estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. Tämä sisältää myös vahvat tai kohtalaiset CYP3A:n estäjät ja indusoijat. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit.
• Osallistujat, joiden QTcF on > 470 ms EKG-seulonnassa
• Potilaat, joilla on ollut myelodysplastinen oireyhtymä (MDS)/akuutti myelooinen leukemia (AML) tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä
• Osallistujat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä ja osallistujat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöt, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeiden imeytymistä hoitavan tutkijan mielestä (esim. imeytymishäiriö tai suuret mahan tai suolen resektiot).
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon verenpainetauti, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Aiempi pneumoniitti tai ILD tai näyttöä keuhkotulehduksesta/ILD:stä lähtötilanteen kuvantamisessa
• Tunnettu aktiivinen tai piilevä tuberkuloosi
• Potilaat, joille on tehty suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen protokollahoidon aloittamista.