Fase Ib-studie av axatilimab i kombinasjon med Olaparib i BRCA1/2 og PALB2-assosiert metastatisk HER2-negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller ikke-opererbar HER2 negativ brystkreft, inkludert HER2 lav (IHC 2+/ISH-, IHC 1+). Eventuelle ER- og PR-uttrykk er tillatt, men må være kjent. Pasienter med hormonreseptor (HR) positiv sykdom, definert av enten ER- og/eller PR-positivitet, må ha utviklet seg eller være intolerante overfor alle tilgjengelige endokrine behandlingsregimer, eller ikke kandidater til ytterligere endokrinterapibaserte tilnærminger.
• Dokumentert kimlinje eller somatisk mutasjon i BRCA1, BRCA2, eller kimlinjemutasjon i PALB2 som er spådd å være skadelig eller mistenkt skadelig (kjent eller spådd å være skadelig/føre til funksjonstap). Testing kan fullføres av ethvert CLIA-sertifisert laboratorium.
• Deltakerne må ha evaluerbar eller målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier. MERK: Hvis det eneste stedet for målbar sykdom tidligere har vært bestrålet, må det være bevis på progresjon etter stråling.
• Pasienter må ikke ha mottatt mer enn 2 tidligere linjer med cytotoksisk kjemoterapi for metastatisk sykdom. Antistoffkonjugater vil telle mot tidligere linjer med cytotoksisk kjemoterapi, så vel som sjekkpunkthemmere. For formålet med denne studien regnes ikke tidligere behandling med hormonbehandling og ikke-hormonell målrettet terapi, samt kombinasjonen av en aromatasehemmer og everolimus, som en tidligere cellegiftbehandling.
• Alder ≥18 år.
• ECOG-ytelse ≤ 2.

• Deltakere må oppfylle følgende organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter ≥ 3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L
  • blodplater ≥ 100 x 109/L
  • total bilirubin ≤ 1,5x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5x × institusjonell ULN eller ≤5 × institusjonell ULN for deltakere med dokumenterte levermetastaser
  • Kreatininclearance ≥ 51 ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen)

• Deltakere som er HBsAg-positive er kvalifisert hvis de har mottatt HBV-antiviral behandling i minst 4 uker og har upåviselig HBV-virusbelastning før registrering.

  • Merk: Deltakerne bør forbli på antiviral terapi under studieintervensjonen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi etter fullføring av studieintervensjonen.

  • Hepatitt B-screeningstester er ikke nødvendig med mindre:

    • Kjent historie med HBV-infeksjon
    • Som pålagt av lokale helsemyndigheter

• Deltakere med en historie med HCV-infeksjon er kvalifisert dersom HCV-virusmengden ikke kan påvises ved screening.

  • Merk: Deltakerne må ha fullført kurativ antiviral terapi minst 4 uker før registrering.

  • Hepatitt C screening tester er ikke nødvendig med mindre:

    • Kjent historie med HCV-infeksjon
    • Som pålagt av lokale helsemyndigheter

• HIV-infiserte deltakere må ha godt kontrollert HIV på ART, definert som:

  • en. Deltakere på ART må ha et CD4+ T-celletall ≥350 celler/mm3 på tidspunktet for screening.
  • b. Deltakere på ART må ha oppnådd og opprettholdt virologisk undertrykkelse definert som bekreftet HIV RNA-nivå under 50 eller LLOQ (under deteksjonsgrensen) ved å bruke den lokalt tilgjengelige analysen på tidspunktet for screening og i minst 12 uker før screening.
  • c. Det anbefales at deltakerne ikke må ha hatt noen AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner i løpet av de siste 12 månedene.
  • d. Deltakere på ART må ha vært på et stabilt regime, uten endringer i medikamenter eller doseendring, i minst 4 uker før studiestart (dag 1) og samtykke i å fortsette ART gjennom hele studien.
  • e. Kombinasjonsregimet med ART må ikke inneholde antiretrovirale medisiner som interagerer med CYP3A4-hemmere/inducere/substrater (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- medikament-interaksjonstabell-substrater-hemmere-og-induktorer)
• Evne til å svelge og beholde orale studiemedisiner

• Pasienter med en historie med behandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier:

  • Sykdom utenfor CNS er tilstede
  • Ingen kliniske bevis på progresjon i CNS etter fullføring av CNS-rettet behandling
  • Minimum 2 uker mellom fullført strålebehandling og syklus 1 dag 1
  • Gjenoppretting fra signifikant (≥ grad 3) akutt toksisitet uten behov for eskalering av doser av kortikosteroid i løpet av de 7 dagene før behandlingsstart.
• Deltakere med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.

• Kvinnelige deltakere må være postmenopausale eller må ha en negativ serumgraviditetstest utført under screening. Postmenopausal er definert som:

  • Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
  • Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år.
  • Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
  • Kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
  • Bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden
• Effekten av axatilimab og olaparib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn som er seksuelt aktive med WOCBP samtykke i å bruke adekvat prevensjon så lenge studiedeltakelsen varer og i 4 måneder etter avsluttet behandling.
• Deltakerne må være villige til å gjennomgå 3 forskningsbiopsier: ved baseline, etter 2 uker med olaparib monoterapi og etter 2 sykluser med kombinasjonsbehandling. Hvis biopsi ikke er mulig eller trygt, ELLER hvis det eneste området som er tilgjengelig for biopsi også er det eneste stedet for målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriteriene, må tillatelse innhentes fra DFCI-sponsor-etterforskeren for å avstå fra de obligatoriske forskningsbiopsiene. Formelt kvalifikasjonsunntak vil ikke være nødvendig under disse omstendighetene.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk progresjon på en PARP-hemmer, eller innen 12 måneder etter mottak av en PARP-hemmer, inkludert men ikke begrenset til olaparib.
• Eventuell tidligere behandling med CSF1R-antistoff.
• Pasienter som tidligere har hatt systemisk kjemoterapi, immunterapi eller forsøksbehandling innen tre uker etter oppstart av protokollbehandling. Endokrin behandling må ha blitt avbrutt minst 7 dager før oppstart av protokollbehandling. Pasienter kan få bisfosfonater eller denosumab under studien.
• Deltakere som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia, er ekskludert.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som axatilimab eller olaparib.
• Deltakere som mottar medisiner eller stoffer som er sterke eller moderate hemmere eller indusere av CYP450-enzymer, er ikke kvalifiserte. Dette inkluderer også sterke eller moderate CYP3A-hemmere og -induktorer. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse.
• Deltakere med en QTcF på >470 msek på screening-EKG
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML) eller med trekk som tyder på MDS/AML.
• Deltakere som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og deltakere med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinene etter den behandlende etterforskerens oppfatning (f. malabsorpsjonssyndrom eller store mage- eller tarmreseksjoner).
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert hypertensjon, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Anamnese med pneumonitt eller ILD, eller tegn på lungebetennelse/ILD ved baseline-avbildning
• Kjent aktiv eller latent tuberkulose
• Pasienter med større kirurgisk prosedyre innen 28 dager før oppstart av protokollbehandling.