Étude de phase Ib sur l'axatilimab en association avec l'olaparib dans le cancer du sein métastatique HER2 négatif associé à BRCA1/2 et PALB2

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer du sein HER2 négatif métastatique ou non résécable confirmé histologiquement ou cytologiquement, y compris HER2 faible (IHC 2+/ISH-, IHC 1+). Toutes les expressions ER et PR sont autorisées mais doivent être connues. Les patients atteints d'une maladie positive aux récepteurs hormonaux (HR), définie par une positivité ER et/ou PR, doivent avoir progressé ou être intolérants à tous les schémas thérapeutiques endocriniens disponibles, ou ne pas être candidats à d'autres approches basées sur la thérapie endocrinienne.
• Mutation germinale ou somatique documentée dans BRCA1, BRCA2 ou mutation germinale dans PALB2 qui devrait être délétère ou suspectée délétère (connue ou prévue comme étant préjudiciable/entraînant une perte de fonction). Les tests peuvent être effectués par n’importe quel laboratoire certifié CLIA.
• Les participants doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable selon les critères RECIST 1.1. REMARQUE : Si le seul site mesurable de la maladie a déjà été irradié, il doit y avoir des preuves de progression post-radiation.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu plus de 2 lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique pour une maladie métastatique. Les conjugués anticorps-médicament seront pris en compte dans les lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique, ainsi que dans les inhibiteurs de points de contrôle. Aux fins de cette étude, un traitement antérieur par hormonothérapie et thérapie ciblée non hormonale, ainsi que l'association d'un inhibiteur de l'aromatase et de l'évérolimus, ne sont pas comptées comme une thérapie cytotoxique antérieure.
• Âge ≥18 ans.
• Performance ECOG ≤ 2.

• Les participants doivent remplir les fonctions suivantes des organes et de la moelle osseuse, telles que définies ci-dessous :

  • leucocytes ≥ 3000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
  • plaquettes ≥ 100 x 109/L
  • bilirubine totale ≤ 1,5x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5x × LSN institutionnelle ou ≤5 × LSN institutionnelle pour les participants présentant des métastases hépatiques documentées
  • Clairance de la créatinine ≥ 51 mL/min (en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault)

• Les participants qui sont positifs pour l'AgHBs sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le VHB pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale VHB indétectable avant l'inscription.

  • Remarque : les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral contre le VHB après la fin de l'intervention de l'étude.

  • Les tests de dépistage de l’hépatite B ne sont pas requis sauf si :

    • Antécédents connus d'infection par le VHB
    • Tel que mandaté par les autorités sanitaires locales

• Les participants ayant des antécédents d'infection par le VHC sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage.

  • Remarque : Les participants doivent avoir suivi un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant l'inscription.

  • Les tests de dépistage de l’hépatite C ne sont pas requis sauf si :

    • Antécédents connus d’infection par le VHC
    • Tel que mandaté par les autorités sanitaires locales

• Les participants infectés par le VIH doivent avoir un VIH bien contrôlé sous TAR, défini comme :

  • un. Les participants sous TAR doivent avoir un nombre de lymphocytes T CD4+ ≥ 350 cellules/mm3 au moment du dépistage.
  • b. Les participants sous TAR doivent avoir atteint et maintenu une suppression virologique définie comme un niveau confirmé d'ARN du VIH inférieur à 50 ou au LLOQ (en dessous de la limite de détection) en utilisant le test disponible localement au moment du dépistage et pendant au moins 12 semaines avant le dépistage.
  • c. Il est conseillé aux participants de ne pas avoir eu d'infections opportunistes définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois.
  • d. Les participants sous TAR doivent avoir suivi un régime stable, sans changement de médicament ni modification de dose, pendant au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude (jour 1) et accepter de poursuivre le TAR tout au long de l'étude.
  • e. Le schéma thérapeutique combiné de TAR ne doit contenir aucun médicament antirétroviral qui interagit avec les inhibiteurs/inducteurs/substrates du CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- tableau des interactions médicamenteuses, substrats, inhibiteurs et inducteurs)
• Capacité à avaler et à retenir le médicament oral à l'étude

• Les patients ayant des antécédents de métastases traitées du système nerveux central (SNC) sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

  • Une maladie en dehors du SNC est présente
  • Aucune preuve clinique de progression du SNC depuis la fin du traitement dirigé vers le SNC
  • Minimum de 2 semaines entre la fin de la radiothérapie et le cycle 1 jour 1
  • Récupération d'une toxicité aiguë significative (≥ Grade 3) sans qu'il soit nécessaire d'augmenter les doses de corticostéroïdes au cours des 7 jours précédant le début du traitement.
• Les participants présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont les antécédents naturels ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.

• Les participantes doivent être ménopausées ou doivent subir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage. La postménopause est définie comme :

  • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes
  • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la fourchette postménopausique chez les femmes de moins de 50 ans.
  • Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
  • Ménopause induite par la chimiothérapie avec un intervalle de plus d'un an depuis les dernières règles
  • Ovariectomie bilatérale (avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes il y a au moins six semaines
• Les effets de l'axatilimab et de l'olaparib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 4 mois après l'arrêt du traitement.
• Les participants doivent être prêts à subir 3 biopsies de recherche : au départ, après 2 semaines de monothérapie par l'olaparib et après 2 cycles de thérapie combinée. Si la biopsie n'est pas réalisable ou sûre, OU si la seule zone accessible à la biopsie est également le seul site de maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1, l'autorisation doit être obtenue du promoteur-investigateur du DFCI pour renoncer aux biopsies de recherche obligatoires. Une exception formelle d’éligibilité ne serait pas requise dans ces circonstances.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

• Progression clinique sous un inhibiteur de PARP, ou dans les 12 mois suivant la réception d'un inhibiteur de PARP, y compris, mais sans s'y limiter, l'olaparib.
• Tout traitement antérieur avec l'anticorps CSF1R.
• Patients ayant déjà subi une chimiothérapie systémique, une immunothérapie ou un traitement expérimental dans les trois semaines suivant le début du protocole thérapeutique. Le traitement endocrinien doit avoir été interrompu au moins 7 jours avant le début du protocole de traitement. Les patients peuvent recevoir des bisphosphonates ou du dénosumab pendant l'étude.
• Les participants qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui ont des toxicités résiduelles > Grade 1) à l'exception de l'alopécie, sont exclus.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle de l'axatilimab ou de l'olaparib.
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou inducteurs forts ou modérés de la ou des enzymes CYP450 ne sont pas éligibles. Cela inclut également les inhibiteurs et inducteurs forts ou modérés du CYP3A. Les listes de ces agents évoluant constamment, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour.
• Participants avec un QTcF > 470 ms à l'ECG de dépistage
• Patients ayant des antécédents de syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou présentant des caractéristiques évocatrices d'un SMD/LAM
• Les participants incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et les participants souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption des médicaments à l'étude de l'avis de l'investigateur traitant (par ex. syndrome de malabsorption ou résections gastriques ou intestinales majeures).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une hypertension non contrôlée, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Antécédents de pneumopathie ou de PID, ou signes de pneumopathie/PID sur l'imagerie de base
• Tuberculose active ou latente connue
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du protocole thérapeutique.