Studio di fase Ib su axatilimab in combinazione con olaparib nel carcinoma mammario metastatico HER2-negativo associato a BRCA1/2 e PALB2

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere carcinoma mammario HER2 negativo metastatico o non resecabile confermato istologicamente o citologicamente, incluso HER2 basso (IHC 2+/ISH-, IHC 1+). Eventuali espressioni ER e PR sono consentite ma devono essere conosciute. I pazienti con malattia positiva ai recettori ormonali (HR), definita dalla positività ER e/o PR, devono essere progrediti o essere intolleranti a tutti i regimi di terapia endocrina disponibili, o non candidati a ulteriori approcci basati sulla terapia endocrina.
• Mutazione germinale o somatica documentata in BRCA1, BRCA2 o mutazione germinale in PALB2 prevista come deleteria o sospettata deleteria (nota o prevista come dannosa/porta alla perdita di funzione). I test possono essere completati da qualsiasi laboratorio certificato CLIA.
• I partecipanti devono avere una malattia valutabile o misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. NOTA: se l'unico sito di malattia misurabile è stato precedentemente irradiato, deve esserci evidenza di progressione post-radiazione.
• I pazienti devono aver ricevuto non più di 2 linee precedenti di chemioterapia citotossica per la malattia metastatica. I coniugati di farmaci anticorpali verranno conteggiati per le linee precedenti di chemioterapia citotossica, nonché per gli inibitori del checkpoint. Ai fini di questo studio, il precedente trattamento con terapia ormonale e terapia mirata non ormonale, nonché la combinazione di un inibitore dell'aromatasi ed everolimus, non sono conteggiati come precedenti terapie citotossiche.
• Età ≥18 anni.
• Prestazione ECOG ≤ 2.

• I partecipanti devono soddisfare la seguente funzione di organi e midollo come definito di seguito:

  • leucociti ≥ 3000/μL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
  • piastrine ≥ 100 x 109/L
  • bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite normale superiore istituzionale (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5x × ULN istituzionale o ≤5 × ULN istituzionale per partecipanti con metastasi epatiche documentate
  • Clearance della creatinina ≥ 51 ml/min (utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault)

• I partecipanti che sono HBsAg positivi sono idonei se hanno ricevuto una terapia antivirale per l'HBV per almeno 4 settimane e hanno una carica virale dell'HBV non rilevabile prima della registrazione.

  • Nota: i partecipanti devono rimanere in terapia antivirale durante l'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale per l'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio.

  • I test di screening per l’epatite B non sono richiesti a meno che:

    • Storia nota di infezione da HBV
    • Come disposto dall'Azienda Sanitaria Locale

• I partecipanti con una storia di infezione da HCV sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening.

  • Nota: i partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima della registrazione.

  • I test di screening per l’epatite C non sono richiesti a meno che:

    • Anamnesi nota di infezione da HCV
    • Come disposto dall'Azienda Sanitaria Locale

• I partecipanti con infezione da HIV devono avere un HIV ben controllato durante l'ART, definito come:

  • UN. I partecipanti alla ART devono avere una conta di cellule T CD4+ ≥ 350 cellule/mm3 al momento dello screening.
  • B. I partecipanti alla ART devono aver raggiunto e mantenuto la soppressione virologica definita come livello confermato di HIV RNA inferiore a 50 o LLOQ (al di sotto del limite di rilevamento) utilizzando il test disponibile localmente al momento dello screening e per almeno 12 settimane prima dello screening.
  • C. Si consiglia ai partecipanti di non aver avuto alcuna infezione opportunistica che definisca l'AIDS negli ultimi 12 mesi.
  • D. I partecipanti alla ART devono aver seguito un regime stabile, senza modifiche dei farmaci o della dose, per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (giorno 1) e accettare di continuare la ART durante lo studio.
  • e. Il regime ART combinato non deve contenere farmaci antiretrovirali che interagiscono con inibitori/induttori/substrati del CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- tabella delle interazioni tra farmaci, substrati, inibitori e induttori)
• Capacità di deglutire e trattenere il farmaco in studio orale

• I pazienti con una storia di metastasi trattate del sistema nervoso centrale (SNC) sono idonei, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

  • È presente una malattia al di fuori del sistema nervoso centrale
  • Nessuna evidenza clinica di progressione nel sistema nervoso centrale dal completamento della terapia diretta al sistema nervoso centrale
  • Minimo 2 settimane tra il completamento della radioterapia e il Giorno 1 del Ciclo 1
  • Recupero da tossicità acuta significativa (≥ Grado 3) senza necessità di aumentare le dosi di corticosteroidi nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento.
• Sono idonei a partecipare a questo studio i partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.

• Le partecipanti di sesso femminile devono essere in postmenopausa o devono avere un test di gravidanza su siero negativo eseguito durante lo screening. La postmenopausa è definita come:

  • Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
  • Livelli dell’ormone luteinizzante (LH) e dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) nell’intervallo postmenopausale per le donne sotto i 50 anni.
  • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
  • Menopausa indotta dalla chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione
  • Ovariectomia bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa
• Gli effetti di axatilimab e olaparib sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione per tutta la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento.
• I partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a 3 biopsie di ricerca: al basale, dopo 2 settimane di monoterapia con olaparib e dopo 2 cicli di terapia di combinazione. Se la biopsia non è fattibile o sicura, OPPURE se l'unica area accessibile alla biopsia è anche l'unico sito di malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, è necessario ottenere il permesso dallo sperimentatore sponsor del DFCI per rinunciare alle biopsie di ricerca obbligatorie. In queste circostanze non sarebbe necessaria un'eccezione formale di ammissibilità.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Progressione clinica su un inibitore di PARP o entro 12 mesi dalla ricezione di un inibitore di PARP, incluso ma non limitato a olaparib.
• Qualsiasi trattamento precedente con anticorpi CSF1R.
• Pazienti che sono stati sottoposti a precedente chemioterapia sistemica, terapia immunitaria o terapia sperimentale entro tre settimane dall'inizio della terapia del protocollo. La terapia endocrina deve essere stata interrotta almeno 7 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo. I pazienti possono ricevere bifosfonati o denosumab durante lo studio.
• Sono esclusi i partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, che presentano tossicità residue > Grado 1), ad eccezione dell'alopecia.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile ad axatilimab o olaparib.
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori forti o moderati degli enzimi CYP450 non sono idonei. Ciò include anche inibitori e induttori forti o moderati del CYP3A. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico frequentemente aggiornato.
• Partecipanti con un QTcF >470 msec all'ECG di screening
• Pazienti con una storia di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (LMA) o con caratteristiche suggestive di MDS/LMA
• Partecipanti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e partecipanti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento dei farmaci in studio secondo l'opinione dello sperimentatore curante (ad es. sindrome da malassorbimento o resezioni importanti dello stomaco o dell’intestino).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, ipertensione incontrollata, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Anamnesi di polmonite o ILD o evidenza di polmonite/ILD all'imaging di base
• Tubercolosi attiva o latente nota
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore nei 28 giorni precedenti l'inizio della terapia del protocollo.