Estudo de fase Ib de axatilimabe em combinação com olaparibe em câncer de mama metastático HER2 negativo associado a BRCA1/2 e PALB2

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de mama HER2 negativo metastático ou irressecável confirmado histologicamente ou citologicamente, incluindo HER2 baixo (IHC 2+/ISH-, IHC 1+). Quaisquer expressões ER e PR são permitidas, mas devem ser conhecidas. Pacientes com doença positiva para receptor hormonal (HR), definida por positividade de ER e/ou PR, devem ter progredido ou são intolerantes a todos os regimes de terapia endócrina disponíveis, ou não candidatos a outras abordagens baseadas em terapia endócrina.
• Mutação germinativa ou somática documentada em BRCA1, BRCA2 ou mutação germinativa em PALB2 que se prevê ser deletéria ou suspeita de ser deletéria (conhecida ou prevista como prejudicial/levando à perda de função). Os testes podem ser realizados por qualquer laboratório certificado pela CLIA.
• Os participantes devem ter doença avaliável ou mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1. NOTA: Se o único local mensurável da doença tiver sido previamente irradiado, deve haver evidência de progressão pós-radiação.
• Os pacientes não devem ter recebido mais do que 2 linhas anteriores de quimioterapia citotóxica para doença metastática. Os conjugados de anticorpos e medicamentos contarão para linhas anteriores de quimioterapia citotóxica, bem como inibidores de checkpoint. Para efeitos deste estudo, o tratamento prévio com terapia hormonal e terapia direcionada não hormonal, bem como a combinação de um inibidor de aromatase e everolimus, não são contados como terapia citotóxica anterior.
• Idade ≥18 anos.
• Desempenho ECOG ≤ 2.

• Os participantes devem cumprir as seguintes funções de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • leucócitos ≥ 3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
  • plaquetas ≥ 100 x 109/L
  • bilirrubina total ≤ 1,5x limite superior institucional do normal (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5x × LSN institucional ou ≤5 × LSN institucional para participantes com metástases hepáticas documentadas
  • Clearance de creatinina ≥ 51 mL/min (usando a equação de Cockcroft-Gault)

• Os participantes que são HBsAg positivos são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral para HBV por pelo menos 4 semanas e têm carga viral de HBV indetectável antes do registro.

  • Nota: Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante toda a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para terapia antiviral para HBV após a conclusão da intervenção do estudo.

  • Os testes de rastreio da hepatite B não são necessários, a menos que:

    • História conhecida de infecção por HBV
    • Conforme exigido pela autoridade de saúde local

• Os participantes com histórico de infecção pelo VHC são elegíveis se a carga viral do VHC for indetectável na triagem.

  • Nota: Os participantes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da inscrição.

  • Os testes de rastreio da hepatite C não são necessários, a menos que:

    • História conhecida de infecção por HCV
    • Conforme exigido pela autoridade de saúde local

• Os participantes infectados pelo HIV devem ter HIV bem controlado em TARV, definido como:

  • a. Os participantes em TARV devem ter uma contagem de células T CD4+ ≥350 células/mm3 no momento da triagem.
  • b. Os participantes em TARV devem ter alcançado e mantido a supressão virológica definida como nível confirmado de RNA do HIV abaixo de 50 ou LLOQ (abaixo do limite de detecção) usando o ensaio disponível localmente no momento da triagem e por pelo menos 12 semanas antes da triagem.
  • c. É aconselhável que os participantes não tenham tido nenhuma infecção oportunista definidora de AIDS nos últimos 12 meses.
  • d. Os participantes em TARV devem estar em um regime estável, sem alterações nos medicamentos ou modificação de dose, por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo (Dia 1) e concordar em continuar a TARV durante todo o estudo.
  • e. O regime combinado de TARV não deve conter quaisquer medicamentos antirretrovirais que interajam com inibidores/indutores/substratos do CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- tabela de interações medicamentosas, substratos, inibidores e indutores)
• Capacidade de engolir e reter a medicação oral do estudo

• Pacientes com histórico de metástases tratadas no sistema nervoso central (SNC) são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

  • Doença fora do SNC está presente
  • Nenhuma evidência clínica de progressão no SNC desde a conclusão da terapia dirigida ao SNC
  • Mínimo de 2 semanas entre a conclusão da radioterapia e o Ciclo 1 Dia 1
  • Recuperação de toxicidade aguda significativa (≥ Grau 3) sem necessidade de doses crescentes de corticosteróide durante os 7 dias anteriores ao início do tratamento.
• Participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este ensaio.

• As participantes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa ou devem ter um teste sérico de gravidez negativo realizado durante a triagem. A pós-menopausa é definida como:

  • Amenorreica por 1 ano ou mais após interrupção de tratamentos hormonais exógenos
  • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos.
  • Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação há >1 ano
  • Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
  • Ooforectomia bilateral (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas
• Os efeitos do axatilimabe e do olaparibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em usar contracepção adequada durante a participação no estudo e durante 4 meses após a descontinuação do tratamento.
• Os participantes devem estar dispostos a se submeter a 3 biópsias de pesquisa: no início do estudo, após 2 semanas de monoterapia com olaparibe e após 2 ciclos de terapia combinada. Se a biópsia não for viável ou segura, OU se a única área acessível para biópsia for também o único local de doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1, a permissão deve ser obtida do investigador-patrocinador da DFCI para renunciar às biópsias de pesquisa obrigatórias. Exceções formais de elegibilidade não seriam exigidas nessas circunstâncias.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Progressão clínica com um inibidor de PARP ou dentro de 12 meses após o recebimento de um inibidor de PARP, incluindo, mas não limitado a, olaparibe.
• Qualquer tratamento anterior com anticorpo CSF1R.
• Pacientes que tiveram quimioterapia sistêmica anterior, terapia imunológica ou terapia experimental dentro de três semanas após o início do protocolo de terapia. A terapia endócrina deve ter sido descontinuada pelo menos 7 dias antes do início do protocolo de terapia. Os pacientes podem receber bifosfonatos ou denosumabe durante o estudo.
• Os participantes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticâncer anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais > Grau 1), com exceção da alopecia, são excluídos.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao axatilimabe ou olaparibe.
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores fortes ou moderados da(s) enzima(s) CYP450 não são elegíveis. Isto também inclui inibidores e indutores fortes ou moderados do CYP3A. Dado que as listas destes agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica frequentemente atualizada.
• Participantes com QTcF >470 mseg no ECG de triagem
• Pacientes com história de síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) ou com características sugestivas de SMD/LMA
• Participantes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral e participantes com distúrbios gastrointestinais que provavelmente interferirão na absorção dos medicamentos do estudo na opinião do investigador responsável pelo tratamento (por exemplo, síndrome de má absorção ou grandes ressecções estomacais ou intestinais).
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, hipertensão não controlada, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• História de pneumonite ou DPI, ou evidência de pneumonite/DPI nos exames de imagem iniciais
• Tuberculose ativa ou latente conhecida
• Pacientes com procedimento cirúrgico de grande porte nos 28 dias anteriores ao início do protocolo de terapia.