Studie fáze Ib axatilimabu v kombinaci s olaparibem u BRCA1/2 a PALB2-sdruženého metastatického HER2-negativního karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo neresekovatelný HER2 negativní karcinom prsu, včetně HER2 low (IHC 2+/ISH-, IHC 1+). Jakékoli ER a PR výrazy jsou povoleny, ale musí být známy. Pacienti s pozitivním onemocněním hormonálních receptorů (HR), definovaným buď pozitivitou ER a/nebo PR, musí progredovat nebo netolerovat všechny dostupné režimy endokrinní terapie nebo nejsou kandidáty na další přístupy založené na endokrinní terapii.
• Zdokumentovaná zárodečná nebo somatická mutace v BRCA1, BRCA2 nebo zárodečná mutace v PALB2, u níž se předpokládá, že je zhoubná nebo se předpokládá, že je škodlivá (známá nebo předpokládaná jako škodlivá/vedoucí ke ztrátě funkce). Testování může provést jakákoli laboratoř certifikovaná CLIA.
• Účastníci musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1. POZNÁMKA: Pokud bylo dříve ozářeno jediné měřitelné místo onemocnění, musí existovat důkaz o postradiační progresi.
• Pacienti nesměli dostat více než 2 předchozí linie cytotoxické chemoterapie pro metastatické onemocnění. Konjugáty protilátky a léčiva se budou počítat do předchozích linií cytotoxické chemoterapie, stejně jako inhibitory kontrolních bodů. Pro účely této studie se předchozí léčba hormonální terapií a nehormonální cílenou terapií, stejně jako kombinace inhibitoru aromatázy a everolimu, nepočítá jako předchozí cytotoxická terapie.
• Věk ≥18 let.
• Výkon ECOG ≤ 2.

• Účastníci musí splňovat následující funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty ≥ 3000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l
  • krevní destičky ≥ 100 x 109/l
  • celkový bilirubin ≤ 1,5x ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5x × institucionální ULN nebo ≤5 × institucionální ULN pro účastníky s dokumentovanými jaterními metastázami
  • Clearance kreatininu ≥ 51 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultovy rovnice)

• Účastníci, kteří jsou HBsAg pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou terapii HBV po dobu alespoň 4 týdnů a před registrací mají nedetekovatelnou virovou nálož HBV.

  • Poznámka: Účastníci by měli zůstat na antivirové léčbě po celou dobu intervence studie a po dokončení intervence studie by se měli řídit místními pokyny pro antivirovou terapii HBV.

  • Screeningové testy na hepatitidu B se nevyžadují, pokud:

    • Známá anamnéza infekce HBV
    • Jak nařídil místní zdravotnický úřad

• Účastníci s anamnézou infekce HCV jsou způsobilí, pokud je virová nálož HCV při screeningu nedetekovatelná.

  • Poznámka: Účastníci musí absolvovat kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před registrací.

  • Screeningové testy na hepatitidu C se nevyžadují, pokud:

    • Známá anamnéza infekce HCV
    • Jak nařídil místní zdravotnický úřad

• Účastníci infikovaní HIV musí mít dobře kontrolovaný HIV na ART, definovaný jako:

  • A. Účastníci ART musí mít v době screeningu počet CD4+ T-buněk ≥350 buněk/mm3.
  • b. Účastníci ART musí dosáhnout a udržet virologickou supresi definovanou jako potvrzenou hladinu HIV RNA pod 50 nebo LLOQ (pod hranicí detekce) pomocí lokálně dostupného testu v době screeningu a po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem.
  • C. Doporučuje se, aby účastníci neměli během posledních 12 měsíců žádné oportunní infekce definující AIDS.
  • d. Účastníci ART musí být ve stabilním režimu, beze změn léků nebo úpravy dávky, alespoň 4 týdny před vstupem do studie (den 1) a souhlasit s pokračováním ART během studie.
  • E. Kombinovaný režim ART nesmí obsahovat žádné antiretrovirové léky, které interagují s inhibitory/induktory/substráty CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- lékové interakce-tabulka-substráty-inhibitory-a-induktory)
• Schopnost polykat a uchovávat perorální studijní medikaci

• Pacienti s anamnézou léčených metastáz do centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

  • Je přítomno onemocnění mimo CNS
  • Žádný klinický důkaz progrese v CNS od dokončení terapie zaměřené na CNS
  • Minimálně 2 týdny mezi dokončením radioterapie a cyklem 1 den 1
  • Zotavení z významné (≥ stupeň 3) akutní toxicity bez nutnosti zvyšování dávek kortikosteroidů během 7 dnů před zahájením léčby.
• Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.

• Účastnice musí být po menopauze nebo musí mít během screeningu negativní těhotenský test v séru. Postmenopauza je definována jako:

  • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
  • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let.
  • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
  • Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
  • Bilaterální ooforektomie (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů nejméně před šesti týdny
• Účinky axatilimabu a olaparibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po ukončení léčby.
• Účastníci musí být ochotni podstoupit 3 výzkumné biopsie: na začátku, po 2 týdnech monoterapie olaparibem a po 2 cyklech kombinované terapie. Není-li biopsie proveditelná nebo bezpečná, NEBO je-li jediná oblast dostupná pro biopsii zároveň jediným místem měřitelného onemocnění podle kritérií RECIST 1.1, je třeba získat povolení od sponzora-zkoušejícího DFCI, aby se povinné výzkumné biopsie vzdaly. Za těchto okolností by formální výjimka způsobilosti nebyla vyžadována.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Klinická progrese na inhibitoru PARP nebo během 12 měsíců po podání inhibitoru PARP, včetně, ale bez omezení na olaparibu.
• Jakákoli předchozí léčba protilátkou CSF1R.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí systémovou chemoterapii, imunitní terapii nebo testovanou terapii do tří týdnů od zahájení protokolární terapie. Endokrinní terapie musí být ukončena nejméně 7 dní před zahájením protokolární terapie. Pacienti mohou během studie dostávat bisfosfonáty nebo denosumab.
• Účastníci, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu > 1. stupeň) s výjimkou alopecie, jsou vyloučeni.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako axatilimab nebo olaparib.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory nebo induktory enzymu (enzymů) CYP450, nejsou způsobilí. Patří sem také silné nebo středně silné inhibitory a induktory CYP3A. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference.
• Účastníci s QTcF > 470 ms na screeningu EKG
• Pacienti s anamnézou myelodysplastického syndromu (MDS)/akutní myeloidní leukémie (AML) nebo s rysy připomínajícími MDS/AML
• Účastníci, kteří nebyli schopni spolknout perorálně podávané léky, a účastníci s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně narušují absorpci studovaných léků podle názoru ošetřujícího výzkumníka (např. malabsorpční syndrom nebo velké resekce žaludku nebo střev).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ne, nekontrolované hypertenze, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Pneumonitida nebo ILD v anamnéze nebo známky pneumonitidy/ILD na základním zobrazení
• Známá aktivní nebo latentní tuberkulóza
• Pacienti s velkým chirurgickým zákrokem během 28 dnů před zahájením protokolární terapie.