Badanie fazy Ib dotyczące aksatilimabu w skojarzeniu z olaparybem w leczeniu raka piersi z przerzutami, HER2-ujemnego i związanego z BRCA1/2 i PALB2

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie raka piersi z przerzutami lub nieoperacyjnego raka piersi HER2-ujemnego, w tym HER2 o niskim poziomie (IHC 2+/ISH-, IHC 1+). Wszelkie wyrażenia ER i PR są dozwolone, ale muszą być znane. Pacjenci z chorobą dodatnią pod względem receptorów hormonalnych (HR), definiowaną na podstawie dodatniego wyniku ER i/lub PR, muszą mieć progresję lub wykazywać nietolerancję na wszystkie dostępne schematy terapii hormonalnej, w przeciwnym razie nie mogą być kandydatami do dalszego podejścia opartego na terapii hormonalnej.
• Udokumentowana mutacja linii zarodkowej lub somatycznej w BRCA1, BRCA2 lub mutacja linii zarodkowej w PALB2, która jest przewidywana jako szkodliwa lub podejrzewana o szkodliwość (znana lub przewidywana, że ​​będzie szkodliwa/prowadzi do utraty funkcji). Badanie może przeprowadzić dowolne laboratorium posiadające certyfikat CLIA.
• Uczestnicy muszą mieć chorobę dającą się ocenić lub zmierzyć zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. UWAGA: Jeżeli jedyne miejsce, w którym można zmierzyć chorobę, zostało wcześniej napromieniane, muszą istnieć dowody postępu po napromienianiu.
• Pacjenci nie mogli otrzymać więcej niż 2 linie chemioterapii cytotoksycznej z powodu choroby przerzutowej. Koniugaty przeciwciało-lek będą wliczane do wcześniejszych linii chemioterapii cytotoksycznej, a także inhibitorów punktu kontrolnego. Na potrzeby tego badania wcześniejsze leczenie hormonalną i niehormonalną terapią celowaną, a także skojarzenie inhibitora aromatazy z ewerolimusem nie jest liczone jako wcześniejsze leczenie cytotoksyczne.
• Wiek ≥18 lat.
• Wydajność ECOG ≤ 2.

• Uczestnicy muszą spełniać następujące funkcje narządów i szpiku określone poniżej:

  • leukocyty ≥ 3000/mcL
  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 x 109/l
  • płytki krwi ≥ 100 x 109/l
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5x górna granica normy w ośrodku (GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5x × GGN instytucji lub ≤5 × GGN instytucji w przypadku uczestników z udokumentowanymi przerzutami do wątroby
  • Klirens kreatyniny ≥ 51 ml/min (na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta)

• Uczestnicy, którzy mają wynik pozytywny na HBsAg, kwalifikują się, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową HBV przez co najmniej 4 tygodnie i przed rejestracją mieli niewykrywalne miano wirusa HBV.

  • Uwaga: Uczestnicy powinni kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały okres trwania badania i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwwirusowego HBV po zakończeniu interwencji w ramach badania.

  • Badania przesiewowe na wirusowe zapalenie wątroby typu B nie są wymagane, chyba że:

    • Znana historia zakażenia HBV
    • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia

• Do badania kwalifikują się uczestnicy z historią zakażenia HCV, jeśli wiremia HCV jest niewykrywalna podczas badania przesiewowego.

  • Uwaga: Uczestnicy muszą ukończyć leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją.

  • Badania przesiewowe na wirusowe zapalenie wątroby typu C nie są wymagane, chyba że:

    • Znana historia zakażenia HCV
    • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia

• Uczestnicy zakażeni wirusem HIV muszą mieć dobrze kontrolowany poziom wirusa HIV za pomocą ART, zdefiniowany jako:

  • A. Uczestnicy terapii ART w momencie badania przesiewowego muszą mieć liczbę limfocytów T CD4+ ≥350 komórek/mm3.
  • B. Uczestnicy terapii ART muszą osiągnąć i utrzymać supresję wirusologiczną zdefiniowaną jako potwierdzony poziom RNA wirusa HIV poniżej 50 lub LLOQ (poniżej granicy wykrywalności) przy użyciu lokalnie dostępnego testu w momencie badania przesiewowego i przez co najmniej 12 tygodni przed badaniem.
  • C. Zaleca się, aby w ciągu ostatnich 12 miesięcy uczestnicy nie mieli żadnych infekcji oportunistycznych wskazujących na AIDS.
  • D. Uczestnicy terapii ART musieli stosować stały schemat leczenia, bez zmian leków ani modyfikacji dawki, przez co najmniej 4 tygodnie przed przystąpieniem do badania (dzień 1) i zgodzić się na kontynuację ART przez cały czas trwania badania.
  • mi. Skojarzony schemat ART nie może zawierać żadnych leków przeciwretrowirusowych wchodzących w interakcję z inhibitorami/induktorami/substratami CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- tabela-interakcji-leków-substratów-inhibitorów-i-induktorów)
• Zdolność do połknięcia i zatrzymania doustnego leku badanego

• Do kwalifikacji kwalifikują się pacjenci, u których w przeszłości leczono przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

  • Występuje choroba poza OUN
  • Brak klinicznych dowodów na progresję w OUN od zakończenia terapii ukierunkowanej na OUN
  • Minimum 2 tygodnie pomiędzy zakończeniem radioterapii a cyklem 1. Dzień 1
  • Ustąpienie znacznej (≥ stopnia 3) ostrej toksyczności bez konieczności zwiększania dawek kortykosteroidów w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Do badania kwalifikują się uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.

• Uczestniczki muszą być po menopauzie lub podczas badania przesiewowego muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy. Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

  • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu stosowania egzogennych terapii hormonalnych
  • Stężenie hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50. roku życia.
  • Wycięcie jajników po napromienianiu z ostatnią miesiączką >1 rok temu
  • Menopauza wywołana chemioterapią z odstępem > 1 roku od ostatniej miesiączki
  • Obustronne wycięcie jajowodów (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni temu
• Nie jest znany wpływ aksatilimabu i olaparybu na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni aktywni seksualnie stosujący WOCBP muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez okres udziału w badaniu i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia.
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na poddanie się 3 biopsjom badawczym: na początku badania, po 2 tygodniach monoterapii olaparybem i po 2 cyklach terapii skojarzonej. Jeżeli biopsja nie jest wykonalna lub bezpieczna, LUB jeśli jedyny obszar dostępny do biopsji jest jednocześnie jedynym miejscem, w którym występuje mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST 1.1, należy uzyskać zgodę sponsora-badacza DFCI na rezygnację z obowiązkowych biopsji badawczych. W takich okolicznościach formalny wyjątek dotyczący kwalifikowalności nie byłby wymagany.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Postęp kliniczny podczas leczenia inhibitorem PARP lub w ciągu 12 miesięcy od otrzymania inhibitora PARP, w tym między innymi olaparybu.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwciałem CSF1R.
• Pacjenci, którzy w ciągu trzech tygodni od rozpoczęcia terapii objętej protokołem przeszli wcześniej chemioterapię ogólnoustrojową, terapię immunologiczną lub terapię eksperymentalną. Terapię hormonalną należy przerwać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem terapii objętej protokołem. Podczas badania pacjenci mogą otrzymywać bisfosfoniany lub denosumab.
• Wykluczeni są uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. u których toksyczność resztkowa > 1. stopnia) z wyjątkiem łysienia.
• Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do aksatilimabu lub olaparybu.
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje będące silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami enzymów CYP450 nie kwalifikują się. Obejmuje to również silne lub umiarkowane inhibitory i induktory CYP3A. Ponieważ wykazy tych środków stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej literatury medycznej.
• Uczestnicy z QTcF >470 ms w przesiewowym EKG
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym (MDS)/ostrą białaczką szpikową (AML) w wywiadzie lub z cechami sugerującymi MDS/AML
• Uczestnicy niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz uczestnicy z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które w opinii badacza prowadzącego mogą zakłócać wchłanianie badanych leków (np. zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit).
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi niekontrolowane nadciśnienie, trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
• Zapalenie płuc lub ILD w wywiadzie lub dowody zapalenia płuc/ILD w wyjściowym badaniu obrazowym
• Znana aktywna lub utajona gruźlica
• Pacjenci poddawani dużemu zabiegowi chirurgicznemu w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia według protokołu.