Fase Ib undersøgelse af Axatilimab i kombination med Olaparib i BRCA1/2 og PALB2-associeret metastatisk HER2-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller ikke-operabel HER2 negativ brystkræft, herunder HER2 lav (IHC 2+/ISH-, IHC 1+). Ethvert ER- og PR-udtryk er tilladt, men skal være kendt. Patienter med hormonreceptor (HR) positiv sygdom, defineret ved enten ER- og/eller PR-positivitet, skal have udviklet sig eller være intolerante over for alle tilgængelige endokrine behandlingsregimer eller ikke kandidater til yderligere endokrinterapi-baserede tilgange.
• Dokumenteret kimlinje- eller somatisk mutation i BRCA1, BRCA2 eller kimlinjemutation i PALB2, der er forudsagt at være skadelig eller mistænkt skadelig (kendt eller forudsagt at være skadelig/føre til funktionstab). Testning kan udføres af ethvert CLIA-certificeret laboratorium.
• Deltagerne skal have evaluerbar eller målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier. BEMÆRK: Hvis det eneste sted for målbar sygdom tidligere er blevet bestrålet, skal der være tegn på progression efter stråling.
• Patienter må ikke have modtaget mere end 2 tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapi for metastatisk sygdom. Antistoflægemiddelkonjugater vil tælle med i tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapi, såvel som checkpoint-hæmmere. I forbindelse med denne undersøgelse regnes forudgående behandling med hormonbehandling og ikke-hormonal målrettet terapi samt kombinationen af ​​en aromatasehæmmer og everolimus ikke som en forudgående cytotoksisk behandling.
• Alder ≥18 år.
• ECOG ydeevne ≤ 2.

• Deltagerne skal opfylde følgende organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter ≥ 3000/mcL
  • absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L
  • blodplader ≥ 100 x 109/L
  • total bilirubin ≤ 1,5x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5x × institutionel ULN eller ≤5 × institutionel ULN for deltagere med dokumenterede levermetastaser
  • Kreatininclearance ≥ 51 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault-ligning)

• Deltagere, der er HBsAg-positive, er berettigede, hvis de har modtaget HBV antiviral behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV-virusbelastning før registrering.

  • Bemærk: Deltagerne skal forblive i antiviral terapi under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen.

  • Hepatitis B-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

    • Kendt historie med HBV-infektion
    • Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed

• Deltagere med en historie med HCV-infektion er kvalificerede, hvis HCV-virusbelastningen ikke kan påvises ved screening.

  • Bemærk: Deltagerne skal have gennemført helbredende antiviral behandling mindst 4 uger før registrering.

  • Hepatitis C screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

    • Kendt historie med HCV-infektion
    • Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed

• HIV-inficerede deltagere skal have velkontrolleret HIV på ART, defineret som:

  • en. Deltagere på ART skal have et CD4+ T-celletal ≥350 celler/mm3 på screeningstidspunktet.
  • b. Deltagere på ART skal have opnået og vedligeholdt virologisk suppression defineret som bekræftet HIV RNA-niveau under 50 eller LLOQ (under detektionsgrænsen) ved brug af det lokalt tilgængelige assay på screeningstidspunktet og i mindst 12 uger før screening.
  • c. Det tilrådes, at deltagerne ikke må have haft nogen AIDS-definerende opportunistiske infektioner inden for de seneste 12 måneder.
  • d. Deltagere på ART skal have været på et stabilt regime uden ændringer i lægemidler eller dosisændringer i mindst 4 uger før studiestart (dag 1) og acceptere at fortsætte ART under hele undersøgelsen.
  • e. Kombinations-ART-kuren må ikke indeholde antiretroviral medicin, der interagerer med CYP3A4-hæmmere/inducere/substrater (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- lægemiddel-interaktionstabel-substrater-hæmmere-og-inducere)
• Evne til at sluge og beholde oral undersøgelsesmedicin

• Patienter med en historie med behandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

  • Sygdom uden for CNS er til stede
  • Ingen klinisk evidens for progression i CNS siden afslutning af CNS-styret behandling
  • Minimum 2 uger mellem afslutning af strålebehandling og cyklus 1 dag 1
  • Genopretning fra signifikant (≥ grad 3) akut toksicitet uden behov for eskalering af doser af kortikosteroid i løbet af de 7 dage før behandlingsstart.
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.

• Kvindelige deltagere skal være postmenopausale eller skal have en negativ serumgraviditetstest udført under screeningen. Postmenopausal er defineret som:

  • Amenorrhoeic i 1 år eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger
  • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år.
  • Strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
  • Kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
  • Bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden
• Virkningerne af axatilimab og olaparib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, acceptere at bruge passende prævention i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og i 4 måneder efter seponering af behandlingen.
• Deltagerne skal være villige til at gennemgå 3 forskningsbiopsier: ved baseline, efter 2 ugers olaparib monoterapi og efter 2 cyklusser med kombinationsbehandling. Hvis biopsi ikke er mulig eller sikker, ELLER hvis det eneste område, der er tilgængeligt for biopsi, også er det eneste sted for målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier, skal der indhentes tilladelse fra DFCI-sponsor- investigator for at give afkald på de obligatoriske forskningsbiopsier. Formel berettigelsesundtagelse ville ikke være påkrævet under disse omstændigheder.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk progression på en PARP-hæmmer eller inden for 12 måneder efter modtagelse af en PARP-hæmmer, inklusive men ikke begrænset til olaparib.
• Enhver tidligere behandling med CSF1R-antistof.
• Patienter, der tidligere har haft systemisk kemoterapi, immunterapi eller forsøgsbehandling inden for tre uger efter påbegyndelse af protokolbehandling. Endokrin behandling skal være afbrudt mindst 7 dage før påbegyndelse af protokolbehandling. Patienter kan modtage bisfosfonater eller denosumab under undersøgelsen.
• Deltagere, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci, er udelukket.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som axatilimab eller olaparib.
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke eller moderate hæmmere eller inducere af CYP450-enzymer, er ikke kvalificerede. Dette omfatter også stærke eller moderate CYP3A-hæmmere og -inducere. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference.
• Deltagere med en QTcF på >470 msek på screening EKG
• Patienter med en historie med myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) eller med træk, der tyder på MDS/AML
• Deltagere, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og deltagere med mave-tarmsygdomme, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen efter den behandlende investigator (f.eks. malabsorptionssyndrom eller større mave- eller tarmresektioner).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret hypertension, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Anamnese med pneumonitis eller ILD, eller tegn på pneumonitis/ILD på baseline-billeddannelse
• Kendt aktiv eller latent tuberkulose
• Patienter med større kirurgiske indgreb inden for 28 dage før påbegyndelse af protokolbehandling.