Fase Ib-studie van axatilimab in combinatie met olaparib bij BRCA1/2- en PALB2-geassocieerde gemetastaseerde HER2-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde metastatische of niet-reseceerbare HER2-negatieve borstkanker hebben, inclusief HER2 laag (IHC 2+/ISH-, IHC 1+). Alle ER- en PR-uitdrukkingen zijn toegestaan, maar moeten bekend zijn. Patiënten met hormoonreceptor (HR)-positieve ziekte, gedefinieerd door ER- en/of PR-positiviteit, moeten vooruitgang hebben geboekt of intolerant zijn voor alle beschikbare endocriene therapieregimes, of zijn geen kandidaten voor verdere op endocriene therapie gebaseerde benaderingen.
• Gedocumenteerde kiemlijn- of somatische mutatie in BRCA1, BRCA2 of kiemlijnmutatie in PALB2 waarvan wordt voorspeld dat deze schadelijk is of vermoedelijk schadelijk is (waarvan bekend is of voorspeld is dat deze schadelijk is/tot functieverlies leidt). Testen kunnen worden uitgevoerd door elk CLIA-gecertificeerd laboratorium.
• Deelnemers moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben volgens de RECIST 1.1-criteria. OPMERKING: Als de enige plaats waar de ziekte meetbaar is, eerder is bestraald, moet er bewijs zijn van progressie na de bestraling.
• Patiënten mogen niet meer dan twee eerdere lijnen cytotoxische chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen. Geneesmiddelconjugaten van antilichamen tellen mee voor eerdere lijnen van cytotoxische chemotherapie, evenals voor controlepuntremmers. Voor de doeleinden van dit onderzoek worden eerdere behandelingen met hormonale therapie en niet-hormonale gerichte therapie, evenals de combinatie van een aromataseremmer en everolimus, niet meegeteld als eerdere cytotoxische therapie.
• Leeftijd ≥18 jaar.
• ECOG-prestaties ≤ 2.

• Deelnemers moeten voldoen aan de volgende orgaan- en beenmergfunctie, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten ≥ 3000/mcL
  • absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l
  • bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l
  • totaal bilirubine ≤ 1,5x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5x × institutionele ULN of ≤5 × institutionele ULN voor deelnemers met gedocumenteerde levermetastasen
  • Creatinineklaring ≥ 51 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking)

• Deelnemers die HBsAg-positief zijn, komen in aanmerking als zij gedurende ten minste 4 weken HBV-antivirale therapie hebben gekregen en vóór registratie een ondetecteerbare HBV-virale lading hebben.

  • Opmerking: Deelnemers moeten tijdens de gehele studieinterventie antivirale therapie blijven gebruiken en na voltooiing van de studieinterventie de lokale richtlijnen voor antivirale HBV-therapie volgen.

  • Hepatitis B-screeningstests zijn niet vereist, tenzij:

    • Bekende geschiedenis van HBV-infectie
    • Zoals voorgeschreven door de lokale gezondheidsautoriteit

• Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-infectie komen in aanmerking als de HCV-virale lading bij screening niet detecteerbaar is.

  • Let op: Deelnemers moeten ten minste 4 weken vóór registratie de curatieve antivirale therapie hebben voltooid.

  • Hepatitis C-screeningtests zijn niet vereist, tenzij:

    • Bekende geschiedenis van HCV-infectie
    • Zoals voorgeschreven door de lokale gezondheidsautoriteit

• Met HIV geïnfecteerde deelnemers moeten een goed gecontroleerde HIV-status hebben op ART, gedefinieerd als:

  • A. Deelnemers aan ART moeten op het moment van screening een CD4+ T-celaantal van ≥350 cellen/mm3 hebben.
  • B. Deelnemers aan ART moeten virologische onderdrukking hebben bereikt en behouden, gedefinieerd als een bevestigd HIV-RNA-niveau onder de 50 of de LLOQ (onder de detectielimiet) met behulp van de lokaal beschikbare test op het moment van screening en gedurende ten minste 12 weken vóór screening.
  • C. Er wordt geadviseerd dat deelnemers de afgelopen 12 maanden geen AIDS-definiërende opportunistische infecties mogen hebben gehad.
  • D. Deelnemers aan ART moeten gedurende ten minste 4 weken vóór deelname aan het onderzoek (dag 1) een stabiel regime hebben gevolgd, zonder veranderingen in de medicijnen of dosisaanpassingen, en moeten ermee instemmen om ART gedurende het hele onderzoek voort te zetten.
  • e. Het combinatie-ART-regime mag geen antiretrovirale medicijnen bevatten die interageren met CYP3A4-remmers/inducers/substraten (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and- geneesmiddelinteractiestabel-substraten-remmers-en-inductoren)
• Vermogen om orale onderzoeksmedicatie door te slikken en vast te houden

• Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking, op voorwaarde dat zij aan alle volgende criteria voldoen:

  • Ziekte buiten het centrale zenuwstelsel is aanwezig
  • Geen klinisch bewijs van progressie in het CZS sinds voltooiing van de CZS-gerichte therapie
  • Minimaal 2 weken tussen voltooiing van de radiotherapie en cyclus 1, dag 1
  • Herstel van significante (≥ graad 3) acute toxiciteit zonder noodzaak tot oplopende doses corticosteroïden gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek.

• Vrouwelijke deelnemers moeten postmenopauzaal zijn of tijdens de screening een negatieve serumzwangerschapstest laten uitvoeren. Postmenopauze wordt gedefinieerd als:

  • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
  • Niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik bij vrouwen onder de 50 jaar.
  • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie> 1 jaar geleden
  • Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van >1 jaar sinds de laatste menstruatie
  • Bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders minstens zes weken geleden
• De effecten van axatilimab en olaparib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die seksueel actief zijn met WOCBP ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na stopzetting van de behandeling.
• Deelnemers moeten bereid zijn drie onderzoeksbiopsieën te ondergaan: bij baseline, na twee weken monotherapie met olaparib en na twee cycli combinatietherapie. Als biopsie niet haalbaar of veilig is, OF als het enige gebied dat toegankelijk is voor biopsie ook de enige plaats is waar de ziekte meetbaar is volgens de RECIST 1.1-criteria, moet toestemming worden verkregen van de DFCI-sponsor-onderzoeker om af te zien van de verplichte onderzoeksbiopten. In deze omstandigheden zou een formele uitzondering op de subsidiabiliteit niet vereist zijn.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Klinische progressie op een PARP-remmer, of binnen 12 maanden na ontvangst van een PARP-remmer, inclusief maar niet beperkt tot olaparib.
• Elke eerdere behandeling met CSF1R-antilichaam.
• Patiënten die eerder systemische chemotherapie, immuuntherapie of onderzoekstherapie hebben gehad binnen drie weken na aanvang van de protocoltherapie. De endocriene therapie moet ten minste 7 dagen vóór aanvang van de protocoltherapie zijn stopgezet. Patiënten kunnen tijdens het onderzoek bisfosfonaten of denosumab krijgen.
• Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (dat wil zeggen resttoxiciteiten > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia, worden uitgesloten.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als axatilimab of olaparib.
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke of matige remmers of inductoren zijn van CYP450-enzym(en), komen niet in aanmerking. Dit omvat ook sterke of matige CYP3A-remmers en -inductoren. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen.
• Deelnemers met een QTcF van >470 msec op screening-ECG
• Patiënten met een voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) of met kenmerken die wijzen op MDS/AML
• Deelnemers die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en deelnemers met gastro-intestinale stoornissen die naar de mening van de behandelende onderzoeker waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie zullen verstoren (bijv. malabsorptiesyndroom of grote maag- of darmresecties).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde hypertensie, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken.
• Voorgeschiedenis van pneumonitis of ILD, of bewijs van pneumonitis/ILD bij baseline-beeldvorming
• Bekende actieve of latente tuberculose
• Patiënten die een grote chirurgische ingreep ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.