抗PD1抵抗性LKB1変異型進行性非小細胞肺がんの治療のためのデファクチニブ、アブトメチニブおよびニボルマブ

包含基準:

• 患者は組織学的または細胞学的に非小細胞肺がん、特に肺腺がんと診断されている必要があります
• 患者は、併用療法や外科的切除ができない進行期の疾患を患っている必要があります。
• 患者はLKB1変異を知っている必要がある
• コホート A のみ: 患者は KRAS 変異を知っている必要があります
• 患者は、免疫チェックポイント阻害剤単独による以前の治療と、進行期疾患に対する第一選択の化学療法（併用または連続）で進行している必要があります。 進行期治療における他の化学療法は許可されません。 例外として、KRAS G12C 患者には、食品医薬品局 (FDA) が承認した 1 種類の標的療法の使用も許可されています。
• 患者は測定可能な疾患を患っていなければなりません。これは、従来の技術で 20 mm 以上、または少なくとも 1 つの寸法（非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸）で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます。 10 mm スパイラル CT スキャン付き
• 年齢 18 歳以上
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0 または 1
• 以前の治療に関連した毒性から、有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン (v) 5.0 による少なくともグレード 1 までの適切な回復。 例外には、脱毛症およびグレード 2 以下の末梢神経障害が含まれます。
• 好中球絶対数 ≥ 1,500/mcL
• ヘモグロビン ≥ 8.0
• 血小板数 ≥ 100,000/mcL
• 総ビリルビン ≤ 1.5 x 施設の正常値の上限 (ULN)。ギルバート症候群の患者は、総ビリルビンが 3.0 mg/dL (51 μmol/L) 未満の場合に登録できます。
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)(血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT)(血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5 x ULN (または < 5 x ULN)肝転移のある患者）
• クレアチニンクリアランス ≥ 60 mL/min/1.73 クレアチニンレベルが施設の正常値を超える患者の場合は m^2
• 患者は経口薬を摂取する能力を持っていなければなりません
• デファクチニブとアブトメチニブが発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 このため、妊娠の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、研究の最後の投与後3か月間、適切な避妊法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。男性患者の場合は治験治療の最終投与から1か月後、女性患者の場合は治験治療の最終投与から1か月後。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
• 患者は書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、喜んで署名することができなければなりません
• フレデリシアの QT 補正式を使用したベースライン補正 QT (QTc) 間隔は、女性では < 460 ms、男性では <= 450 ms (3 回の測定値の平均) (CTCAE グレード 1) でした。 注: この基準は、右脚ブロックまたは左脚ブロックのある患者には適用されません。

除外基準:

• 研究に参加する前3週間以内に全身療法を受けた患者、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない患者
• 他の治験薬の投与を受けている患者

• 不安定または症候性の脳転移または既知の軟髄膜疾患を有する患者。 無症候性の脳転移は、以下の基準を満たす場合に許可されます。

  • 治療を受けており、放射線画像検査で記録されたとおり4週間以上安定している
  • -研究治療前の2週間以内にコルチコステロイドの用量を増やす必要がない
• ニボルマブによる毒性のリスクが高い既存の自己免疫疾患の病歴を持つ患者は除外されます。
• 以前の免疫チェックポイント阻害剤治療により重篤な自己免疫毒性を経験した患者
• -アブトメチニブまたはデファクチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• 活動性および/または治療を必要とする既知のB型肝炎、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症
• 過去1年以内に全身治療を必要とした活動性の皮膚疾患。 早期の皮膚がんを外科的に切除することは許可されています。 局所クリームも使用可能
• 横紋筋融解症の歴史

• 併発する眼疾患：

  • 緑内障の病歴、網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴、コントロール不良の高血圧、コントロール不良の糖尿病などのRVOの素因を持つ患者
  • 網膜病理の病歴、またはRVOの危険因子と考えられる目に見える網膜病理の証拠がある患者、眼圧計で測定した眼圧> 21 mm Hg、またはRVOのリスクを高める解剖学的異常などのその他の重大な眼病変がある患者
  • 活動性または慢性の視覚的に重大な角膜障害、継続的な治療を必要とするその他の活動性の眼疾患、または薬物誘発性角膜症の適切なモニタリングを妨げる臨床的に重大な角膜疾患を有する患者。 視覚的に重大な角膜障害の例には、角膜変性、活動性または再発性角膜炎、および他の形態の重篤な眼表面の炎症状態が含まれる。 視覚的に重大な角膜疾患には、ドライアイ、眼瞼炎、単純な角膜びらんは含まれません。
• 胃切除術や活動性炎症性腸疾患により、経口薬を飲み込むことができない患者、または胃腸での吸収が障害されている患者

• ワルファリンによる治療。 深部静脈血栓症/肺塞栓症のためにワルファリンを服用している患者は、低分子量ヘパリン（LMWH）または直接経口抗凝固薬（DOAC）に変更する必要があります。 アブトメチニブまたはデファクチニブの初回投与前の14日以内および治療期間中に、デファクチニブとの薬物間相互作用の可能性のある医薬品（処方箋の有無にかかわらず）、サプリメント、漢方薬、または食品への曝露（以下を含む）：

  • 強力な CYP3A4 阻害剤または誘導剤、強力な CYP2C9 阻害剤または誘導剤、強力な P 糖タンパク質 (P-gp) 阻害剤または誘導剤
• FDAが承認した標的療法（EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET、METエクソン14、HER2など）による既知の「治療可能なドライバー変異」を有する患者。 例外は、包含セクションに記載されている KRAS です。
• -治験に参加した悪性腫瘍または再発または進行の可能性が非常に低い悪性腫瘍を除く、研究参加前の過去2年以内の悪性腫瘍の病歴
• 妊娠中または授乳中の女性患者