Дефактиниб, авутометиниб и ниволумаб для лечения немелкоклеточного рака легких с резистентным к PD1 мутантом LKB1

Критерии включения:

• У пациентов должен быть гистологически или цитологически диагностирован немелкоклеточный рак легких, в частности аденокарцинома легких.
• Пациенты должны иметь запущенную стадию заболевания, которая не поддается комбинированной терапии или хирургической резекции.
• Пациенты должны были знать мутацию LKB1.
• ТОЛЬКО КОГОРТА А: Пациенты должны знать мутацию KRAS.
• У пациентов должно было наблюдаться прогрессирование заболевания на предшествующей терапии ингибитором иммунных контрольных точек и химиотерапией первой линии, комбинированной или последовательной, на поздних стадиях заболевания. Никакие другие линии химиотерапии на поздних стадиях терапии не допускаются. Исключение составляют пациенты с KRAS G12C, которым также разрешено использование одной линии таргетной терапии, одобренной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).
• У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо записать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) размером ≥ 20 мм с помощью обычных методов или ≥ 10 мм со спиральной компьютерной томографией
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Адекватное восстановление после токсичности, связанной с предшествующим лечением, до уровня не менее 1 согласно Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (CTCAE), версия (v) 5.0. Исключения включают алопецию и периферическую нейропатию степени ≤ 2.
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
• Гемоглобин ≥ 8,0
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для учреждения; пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены в программу, если общий билирубин < 3,0 мг/дл (51 мкмоль/л)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пировиноградная трансаминаза [SGPT]), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ULN (или < 5 x ULN) у пациентов с метастазами в печени)
• Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше институциональной нормы
• Пациенты должны иметь возможность принимать пероральные препараты.
• Влияние дефактиниба и авуметиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании, в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследования. терапии для пациентов мужского пола и через 1 месяц после приема последней дозы исследуемой терапии для пациентов женского пола. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовыми подписать письменный документ об информированном согласии.
• Базовый скорректированный интервал QT (QTc) < 460 мс для женщин и < 450 мс для мужчин (среднее значение трехкратных показаний) (CTCAE класс 1) с использованием формулы коррекции QT Фредерисии. ПРИМЕЧАНИЕ. Этот критерий не применяется к пациентам с блокадой правой или левой ножки пучка Гиса.

Критерий исключения:

• Пациенты, проходившие системную терапию в течение 3 недель до включения в исследование, или те, кто не вылечился от нежелательных явлений, вызванных применением препаратов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты

• Пациенты с нестабильными или симптоматическими метастазами в головной мозг или с известным лептоменингеальным заболеванием. Бессимптомные метастазы в головной мозг допускаются, если они соответствуют следующим критериям:

  • Были пролечены и были стабильны в течение более или равного 4 неделям, что подтверждено рентгенологической визуализацией.
  • Не требовалось увеличение доз кортикостероидов в течение 2 недель до исследуемого лечения.
• Пациенты с ранее существовавшими аутоиммунными заболеваниями, которые могут представлять более высокий риск токсичности ниволумаба, будут исключены.
• Пациенты, у которых наблюдалась серьезная аутоиммунная токсичность при предшествующей терапии ингибиторами иммунных контрольных точек.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с авутометинибом или дефактинибом.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
• Известная инфекция гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), активная и/или требующая лечения.
• Активное заболевание кожи, потребовавшее системной терапии в течение последнего года. Допускается хирургическое удаление рака кожи на ранних стадиях. Кремы местного применения также разрешены.
• История рабдомиолиза

• Сопутствующие глазные заболевания:

  • Пациенты с глаукомой в анамнезе, окклюзией вен сетчатки (ОВО), предрасполагающими факторами для РВО, включая неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый диабет.
  • Пациенты с патологией сетчатки в анамнезе или с признаками видимой патологии сетчатки, которая считается фактором риска РВО, внутриглазным давлением > 21 мм рт.
  • Пациенты с активными или хроническими, визуально значимыми нарушениями роговицы, другими активными заболеваниями глаз, требующими постоянной терапии, или клинически значимыми заболеваниями роговицы, которые препятствуют адекватному мониторингу лекарственной кератопатии. Примеры визуально значимых нарушений роговицы включают дегенерацию роговицы, активный или рецидивирующий кератит и другие формы серьезных воспалительных состояний поверхности глаза. Визуально значимые нарушения роговицы НЕ включают сухость глаз, блефарит и неосложненные эрозии роговицы.
• Пациенты с невозможностью глотать пероральные препараты или нарушением всасывания в желудочно-кишечном тракте вследствие гастрэктомии или активного воспалительного заболевания кишечника.

• Лечение варфарином. Пациентов, принимающих варфарин по поводу тромбоза глубоких вен/легочной эмболии, следует перевести на низкомолекулярный гепарин (НМГ) или прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК). Воздействие лекарств (по рецепту или без него), добавок, растительных лекарственных средств или продуктов питания, потенциально способных взаимодействовать с дефактинибом, в течение 14 дней до приема первой дозы авуметиниба или дефактиниба и во время курса терапии, в том числе:

  • Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4, сильные ингибиторы или индукторы CYP2C9, сильные ингибиторы или индукторы P-гликопротеина (P-gp)
• Пациенты с известной «излечимой драйверной мутацией» с одобренной FDA таргетной терапией (например, EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET, экзон 14 MET, HER2). Исключением является KRAS, указанный в разделе включения.
• История предшествующих злокачественных новообразований в течение последних 2 лет до включения в исследование, за исключением злокачественных новообразований, подвергавшихся радикальному лечению, или злокачественных новообразований с очень низким потенциалом рецидива или прогрессирования.
• Пациентки женского пола, беременные или кормящие грудью