Defactinib, Avutometinib og Nivolumab til behandling af anti-PD1 refraktær LKB1-mutant avanceret ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal være histologisk eller cytologisk diagnosticeret med ikke-småcellet lungekræft, specifikt lungeadenokarcinom
• Patienter skal have en fremskreden sygdom, der ikke er modtagelig for kombineret modalitetsterapi eller kirurgisk resektion
• Patienterne skal have kendt LKB1-mutation
• KUN KOHORT A: Patienter skal have kendt KRAS-mutation
• Patienterne skal være gået videre med tidligere behandling med immuncheckpoint-hæmmer alene og førstelinje-kemoterapi, enten kombineret eller sekventielt, for sygdom i fremskreden stadium. Ingen andre linier af kemoterapi i den avancerede terapi er tilladt. Undtagelsen er, at patienter med KRAS G12C også har lov til at bruge én linje af målrettet Food and Drug Administration (FDA) godkendt terapi
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥ 20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning
• Alder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
• Tilstrækkelig genopretning fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger til mindst grad 1 ved Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v) 5.0. Undtagelser omfatter alopeci og perifer neuropati grad ≤ 2
• Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
• Hæmoglobin ≥ 8,0
• Blodplader ≥ 100.000/mcL
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for institutionen; patienter med Gilbert syndrom kan meldes, hvis total bilirubin < 3,0 mg/dL (51 umole/L)
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 5ULNUL (eller N x 2,5) hos patienter med levermetastaser)
• Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Patienter skal have evnen til at indtage oral medicin
• Virkningerne af defactinib og avutometinib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsen behandling for mandlige patienter og 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi for kvindelige patienter. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Patienter skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Baseline korrigeret QT (QTc) interval < 460 ms for kvinder og ≤ 450 ms for mænd (gennemsnit af tredobbelte aflæsninger) (CTCAE grad 1) ved hjælp af Fredericias QT korrektionsformel. BEMÆRK: Dette kriterium gælder ikke for patienter med en højre eller venstre grenblok

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft systemisk behandling inden for 3 uger før indtræden i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler

• Patienter med ustabil eller symptomatisk hjernemetastase eller kendt leptomeningeal sygdom. Asymptomatiske hjernemetastaser er tilladt, hvis de opfylder følgende kriterier:

  • Har været behandlet og har været stabil i mere end eller lig med 4 uger som dokumenteret ved røntgenundersøgelse
  • Har ikke krævet stigende doser af kortikosteroider inden for 2 uger før studiebehandling
• Patienter med tidligere autoimmune tilstande, der ville udgøre en højere risiko for toksicitet med nivolumab, vil blive udelukket
• Patienter, der oplevede alvorlig autoimmun toksicitet med forudgående behandling med immuncheckpoint-hæmmere
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som avutometinib eller defactinib
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Kendt hepatitis B, hepatitis C eller human immundefekt virus (HIV) infektion, der er aktiv og/eller kræver behandling
• Aktiv hudlidelse, der har krævet systemisk terapi inden for det seneste 1 år. Kirurgisk fjernede tidlige hudkræftformer er tilladt. Aktuelle cremer er også tilladt
• Historie om rabdomyolyse

• Samtidige øjenlidelser:

  • Patienter med anamnese med glaukom, anamnese med retinal veneokklusion (RVO), prædisponerende faktorer for RVO, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes
  • Patienter med anamnese med retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi, der betragtes som en risikofaktor for RVO, intraokulært tryk > 21 mm Hg målt ved tonometri eller anden signifikant øjenpatologi, såsom anatomiske abnormiteter, der øger risikoen for RVO
  • Patienter med aktive eller kroniske, visuelt signifikante hornhindelidelser, andre aktive okulære tilstande, der kræver løbende behandling eller klinisk signifikant hornhindesygdom, der forhindrer tilstrækkelig overvågning af lægemiddelinduceret keratopati. Eksempler på visuelt signifikante hornhindelidelser omfatter hornhindedegeneration, aktiv eller tilbagevendende keratitis og andre former for alvorlige okulære overfladebetændelsestilstande. Visuelt signifikante hornhindelidelser omfatter IKKE tørre øjne, blepharitis og ukomplicerede hornhindeerosion
• Patienter med manglende evne til at sluge oral medicin eller nedsat gastrointestinal absorption på grund af gastrektomi eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom

• Behandling med warfarin. Patienter på warfarin for dyb venetrombose/lungeemboli bør konverteres til lavmolekylært heparin (LMWH) eller direkte orale antikoagulantia (DOAC'er). Eksponering for medicin (med eller uden recept), kosttilskud, naturlægemidler eller fødevarer med potentiale for lægemiddelinteraktioner med defactinib inden for 14 dage før den første dosis avutometinib eller defactinib og i løbet af behandlingen, herunder:

  • Stærke CYP3A4-hæmmere eller -inducere, stærke CYP2C9-hæmmere eller -inducere, stærke P-glycoprotein (P-gp)-hæmmere eller -inducere
• Patienter med en kendt "behandlebar drivermutation" med FDA godkendt målrettet behandling (såsom EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET, MET exon 14, HER2). Undtagelsen er KRAS som anført i inklusionsafsnittet
• Anamnese med tidligere malignitet inden for de sidste 2 år forud for studiestart, med undtagelse af kurativt behandlede maligniteter eller maligne sygdomme med meget lavt potentiale for recidiv eller progression
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer