Defactinib, Avutometinib und Nivolumab zur Behandlung von Anti-PD1-refraktärem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit LKB1-Mutante

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss histologisch oder zytologisch ein nichtkleinzelliger Lungenkrebs, insbesondere ein Lungenadenokarzinom, diagnostiziert worden sein
• Die Patienten müssen ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium haben, das für eine kombinierte Modalitätstherapie oder eine chirurgische Resektion nicht geeignet ist
• Die Patienten müssen eine bekannte LKB1-Mutation haben
• NUR KOHORTE A: Die Patienten müssen eine bekannte KRAS-Mutation haben
• Bei Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium müssen Fortschritte bei einer vorangegangenen Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitor allein und einer Erstlinien-Chemotherapie, entweder kombiniert oder nacheinander, erzielt worden sein. Im fortgeschrittenen Therapiestadium sind keine anderen Chemotherapielinien zulässig. Die Ausnahme besteht darin, dass Patienten mit KRAS G12C auch eine Reihe gezielter, von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassener Therapien verwenden dürfen
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser für nicht-knotige Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit herkömmlichen Techniken oder als ≥ 20 mm genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan
• Alter ≥ 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Angemessene Erholung von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen auf mindestens Grad 1 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v) 5.0. Ausnahmen sind Alopezie und periphere Neuropathie Grad ≤ 2
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcL
• Hämoglobin ≥ 8,0
• Thrombozyten ≥ 100.000/mcL
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für die Einrichtung; Patienten mit Gilbert-Syndrom können sich einschreiben, wenn das Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl (51 umol/l) beträgt.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (oder < 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
• Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen
• Die Auswirkungen von Defactinib und Avutometinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach der letzten Studiendosis einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Therapie für männliche Patienten und 1 Monat nach der letzten Dosis der Studientherapie für weibliche Patienten. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen
• Baseline-korrigiertes QT-Intervall (QTc) < 460 ms für Frauen und ≤ 450 ms für Männer (Durchschnitt dreifacher Messwerte) (CTCAE-Grad 1) unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fredericia. HINWEIS: Dieses Kriterium gilt nicht für Patienten mit einem Rechts- oder Linksschenkelblock

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbeginn eine systemische Therapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die auf Arzneimittel zurückzuführen sind, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten

• Patienten mit instabiler oder symptomatischer Hirnmetastasierung oder bekannter leptomeningealer Erkrankung. Asymptomatische Hirnmetastasen sind zulässig, wenn sie folgende Kriterien erfüllen:

  • Wurden behandelt und waren mindestens 4 Wochen lang stabil, wie durch radiologische Bildgebung dokumentiert
  • Innerhalb von 2 Wochen vor der Studienbehandlung waren keine steigenden Dosen von Kortikosteroiden erforderlich
• Patienten mit bereits bestehenden Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte, die ein höheres Risiko für eine Toxizität von Nivolumab darstellen würden, werden ausgeschlossen
• Patienten, bei denen unter einer vorangegangenen Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie eine schwere Autoimmuntoxizität auftrat
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Avutometinib oder Defactinib zurückzuführen sind
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Bekannte Hepatitis-B-, Hepatitis-C- oder humane Immundefizienz-Virus-Infektion (HIV), die aktiv ist und/oder einer Therapie bedarf
• Aktive Hauterkrankung, die innerhalb des letzten Jahres eine systemische Therapie erforderte. Chirurgisch entfernte Hautkrebserkrankungen im Frühstadium sind erlaubt. Auch topische Cremes sind erlaubt
• Geschichte der Rhabdomyolyse

• Gleichzeitige Augenerkrankungen:

  • Patienten mit Glaukom in der Vorgeschichte, einem Netzhautvenenverschluss (RVO) in der Vorgeschichte und prädisponierenden Faktoren für RVO, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und unkontrolliertem Diabetes
  • Patienten mit einer Vorgeschichte einer Netzhautpathologie oder Anzeichen einer sichtbaren Netzhautpathologie, die als Risikofaktor für RVO angesehen wird, einem intraokularen Druck > 21 mm Hg, gemessen durch Tonometrie, oder einer anderen signifikanten Augenpathologie, wie z. B. anatomischen Anomalien, die das RVO-Risiko erhöhen
  • Patienten mit aktiven oder chronischen, visuell signifikanten Hornhauterkrankungen, anderen aktiven Augenerkrankungen, die eine fortlaufende Therapie erfordern, oder einer klinisch signifikanten Hornhauterkrankung, die eine angemessene Überwachung einer medikamenteninduzierten Keratopathie verhindert. Beispiele für visuell bedeutsame Hornhauterkrankungen sind Hornhautdegeneration, aktive oder wiederkehrende Keratitis und andere Formen schwerwiegender entzündlicher Erkrankungen der Augenoberfläche. Zu den visuell signifikanten Hornhautstörungen zählen NICHT trockene Augen, Blepharitis und unkomplizierte Hornhauterosionen
• Patienten, die aufgrund einer Gastrektomie oder einer aktiven entzündlichen Darmerkrankung nicht in der Lage sind, orale Medikamente zu schlucken oder deren Resorption im Magen-Darm-Trakt beeinträchtigt ist

• Behandlung mit Warfarin. Patienten, die wegen tiefer Venenthrombose/Lungenembolie Warfarin einnehmen, sollten auf niedermolekulares Heparin (LMWH) oder direkte orale Antikoagulanzien (DOACs) umgestellt werden. Kontakt mit Medikamenten (mit oder ohne Rezept), Nahrungsergänzungsmitteln, pflanzlichen Heilmitteln oder Lebensmitteln mit Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen mit Defactinib innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis Avutometinib oder Defactinib und im Verlauf der Therapie, einschließlich:

  • Starke CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren, starke CYP2C9-Inhibitoren oder -Induktoren, starke P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren oder -Induktoren
• Patienten mit einer bekannten „behandelbaren Treibermutation“ mit von der FDA zugelassener gezielter Therapie (wie EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET, MET Exon 14, HER2). Die Ausnahme ist KRAS, wie im Abschnitt „Einschluss“ aufgeführt
• Anamnese früherer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 2 Jahre vor Studienbeginn, mit Ausnahme von kurativ behandelten bösartigen Erkrankungen oder bösartigen Erkrankungen mit sehr geringem Risiko für ein Wiederauftreten oder Fortschreiten
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen