Defactinib, Avutometinib a Nivolumab pro léčbu pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic refrakterního LKB1-Mutanta proti PD1

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky diagnostikovaný nemalobuněčný karcinom plic, konkrétně adenokarcinom plic
• Pacienti musí mít pokročilé stadium onemocnění, které není vhodné pro kombinovanou terapii nebo chirurgickou resekci
• Pacienti musí znát mutaci LKB1
• POUZE KOHORA A: Pacienti musí znát mutaci KRAS
• U pacientů v pokročilém stádiu onemocnění musí progredovat předchozí léčba samotným inhibitorem imunitního kontrolního bodu a chemoterapií první linie, buď kombinovanou nebo sekvenční. Žádné jiné linie chemoterapie v pokročilé fázi terapie nejsou povoleny. Výjimkou je, že pacienti s KRAS G12C mohou také používat jednu řadu cílené terapie schválené Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm se spirálním CT skenem
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Adekvátní zotavení z toxicit souvisejících s předchozí léčbou alespoň na stupeň 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze (v) 5.0. Mezi výjimky patří alopecie a periferní neuropatie stupně ≤ 2
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
• Hemoglobin ≥ 8,0
• Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro instituci; pacienti s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud celkový bilirubin < 3,0 mg/dl (51 umol/l)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]) alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN (nebo < 2,5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami)
• Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Pacienti musí mít schopnost přijímat perorální léky
• Účinky defactinibu a avutometinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu účasti ve studii po dobu 3 měsíců po poslední dávce studie. terapie pro mužské pacienty a 1 měsíc po poslední dávce studijní terapie pro pacientky. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Pacienti musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat
• Interval QT (QTc) korigovaný na základní linii < 460 ms pro ženy a ≤ 450 ms pro muže (průměr trojitého měření) (CTCAE stupeň 1) s použitím Fredericiina vzorce pro korekci QT. POZNÁMKA: Toto kritérium se nevztahuje na pacienty s blokádou pravého nebo levého raménka

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili systémovou léčbu během 3 týdnů před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými více než 4 týdny dříve
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky

• Pacienti s nestabilními nebo symptomatickými mozkovými metastázami nebo známým leptomeningeálním onemocněním. Asymptomatické mozkové metastázy jsou povoleny, pokud splňují následující kritéria:

  • Byli léčeni a byli stabilní po dobu delší nebo rovnající se 4 týdnům, jak bylo dokumentováno radiologickým zobrazením
  • Nevyžadoval zvýšení dávek kortikosteroidů během 2 týdnů před studijní léčbou
• Pacienti s anamnézou preexistujících autoimunitních stavů, které by představovaly vyšší riziko toxicity u nivolumabu, budou vyloučeni
• Pacienti, u kterých se po předchozí léčbě inhibitory imunitního kontrolního bodu vyskytla závažná autoimunitní toxicita
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako avutometinib nebo defactinib
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Známá infekce hepatitidy B, hepatitidy C nebo virem lidské imunodeficience (HIV), která je aktivní a/nebo vyžaduje léčbu
• Aktivní kožní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu během posledního 1 roku. Chirurgicky odstraněné rané stadia rakoviny kůže jsou povoleny. Topické krémy jsou také povoleny
• Anamnéza rabdomyolýzy

• Souběžné oční poruchy:

  • Pacienti s glaukomem v anamnéze, okluzí retinální vény (RVO), predisponujícími faktory pro RVO, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu
  • Pacienti s anamnézou patologie sítnice nebo prokázanou viditelnou patologií sítnice, která je považována za rizikový faktor pro RVO, nitrooční tlak > 21 mm Hg měřený tonometrií nebo jinou významnou oční patologii, jako jsou anatomické abnormality, které zvyšují riziko RVO
  • Pacienti s aktivními nebo chronickými, vizuálně významnými poruchami rohovky, jinými aktivními očními stavy vyžadujícími pokračující léčbu nebo klinicky významným onemocněním rohovky, které brání adekvátnímu sledování keratopatie vyvolané léky. Příklady vizuálně významných poruch rohovky zahrnují degeneraci rohovky, aktivní nebo recidivující keratitidu a další formy závažných zánětlivých stavů očního povrchu. Vizuálně významné poruchy rohovky NEZAHRNUJÍ suché oči, blefaritidu a nekomplikované eroze rohovky
• Pacienti s neschopností polykat perorální léky nebo s poruchou gastrointestinální absorpce v důsledku gastrektomie nebo aktivního zánětlivého onemocnění střev

• Léčba warfarinem. Pacienti užívající warfarin pro hlubokou žilní trombózu/plicní embolii by měli být převedeni na nízkomolekulární heparin (LMWH) nebo přímá perorální antikoagulancia (DOAC). Expozice lékům (na předpis nebo bez něj), doplňkům, rostlinným přípravkům nebo potravinám s potenciálem lékových interakcí s defactinibem během 14 dnů před první dávkou avutometinibu nebo defactinibu a v průběhu léčby, včetně:

  • Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4, silné inhibitory nebo induktory CYP2C9, silné inhibitory nebo induktory P-glykoproteinu (P-gp)
• Pacienti se známou „léčitelnou mutací řidiče“ cílenou terapií schválenou FDA (jako je EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET, MET exon 14, HER2). Výjimkou je KRAS uvedený v sekci zahrnutí
• Předchozí malignita během posledních 2 let před vstupem do studie, s výjimkou kurativních zhoubných nádorů nebo malignit s velmi nízkým potenciálem pro recidivu nebo progresi
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí