Defaktinibi, avutometinibi ja nivolumabi anti-PD1-refractory LKB1-mutant-edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti diagnosoitu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, erityisesti keuhkojen adenokarsinooma
• Potilailla on oltava pitkälle edennyt sairaus, jota ei voida soveltaa yhdistelmähoitoon tai kirurgiseen resektioon
• Potilailla on oltava tiedossa LKB1-mutaatio
• VAIN KOHORTTI A: Potilailla on oltava tiedossa KRAS-mutaatio
• Potilaiden on täytynyt olla edenneet pitkälle edenneen taudin aiemmassa hoidossa immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjällä ja ensimmäisen linjan kemoterapialla, joko yhdistettynä tai peräkkäin. Mitään muita kemoterapialinjoja pitkälle edenneen vaiheen terapiassa ei sallita. Poikkeuksena on, että KRAS G12C -potilaat voivat myös käyttää yhtä FDA:n hyväksymää kohdennettua hoitoa.
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmuvaurioille ja lyhyt akseli solmuvaurioille) ≥ 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai ≥ 10 mm spiraali-CT-skannauksella
• Ikä ≥ 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1
• Riittävä toipuminen aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisista vaikutuksista vähintään luokkaan 1 haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) version (v) 5.0 mukaan. Poikkeuksia ovat hiustenlähtö ja perifeerinen neuropatia aste ≤ 2
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
• Hemoglobiini ≥ 8,0
• Verihiutaleet ≥ 100 000/mcL
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) laitoksessa; Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voivat ilmoittautua, jos kokonaisbilirubiini on < 3,0 mg/dl (51 umole/l)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksalaattitransaminaasi [SGPT]) alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN (tai < 5 x ULN) potilailla, joilla on maksametastaasseja)
• Kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
• Potilailla tulee olla kyky niellä suun kautta otettavat lääkkeet
• Defactinibin ja avutometinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan, 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimusannoksen jälkeen. miespotilaille ja 1 kuukausi viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen naispotilaille. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Potilaiden tulee ymmärtää ja olla halukkaita allekirjoittamaan kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Lähtötilanteen korjattu QT-väli (QTc) < 460 ms naisilla ja ≤ 450 ms miehillä (kolmen rinnakkaisten lukemien keskiarvo) (CTCAE-aste 1) Frederician QT-korjauskaavaa käyttäen. HUOMAA: Tämä kriteeri ei koske potilaita, joilla on oikean tai vasemman nipun haarakatkos

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet systeemistä hoitoa 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista lääkkeistä johtuvista haittatapahtumista
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita

• Potilaat, joilla on epävakaa tai oireinen aivometastaasi tai tunnettu leptomeningeaalinen sairaus. Oireettomat aivometastaasit ovat sallittuja, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit:

  • On hoidettu ja ne ovat olleet stabiileja vähintään 4 viikkoa radiologisen kuvantamisen mukaan
  • Ei ole tarvinnut nostaa kortikosteroidiannoksia 2 viikon aikana ennen tutkimushoitoa
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut autoimmuunisairauksia, jotka aiheuttaisivat suuremman nivolumabin toksisuuden riskin, suljetaan pois.
• Potilaat, jotka kokivat vakavaa autoimmuunitoksisuutta aikaisemman immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjähoidon aikana
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin avutometinib tai defactinib
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Tunnettu hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, joka on aktiivinen ja/tai vaatii hoitoa
• Aktiivinen ihosairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen vuoden aikana. Leikkauksella poistetut alkuvaiheen ihosyövät ovat sallittuja. Myös paikalliset voiteet ovat sallittuja
• Rabdomyolyysin historia

• Samanaikaiset silmäsairaudet:

  • Potilaat, joilla on ollut glaukooma, verkkokalvon laskimotukos (RVO), RVO:lle altistavia tekijöitä, mukaan lukien hallitsematon verenpaine, hallitsematon diabetes
  • Potilaat, joilla on ollut verkkokalvon patologia tai näyttöä näkyvästä verkkokalvon patologiasta, jota pidetään RVO:n riskitekijänä, silmänpaine > 21 mm Hg mitattuna tonometrialla tai muu merkittävä silmäpatologia, kuten anatomiset poikkeavuudet, jotka lisäävät RVO-riskiä
  • Potilaat, joilla on aktiivisia tai kroonisia, visuaalisesti merkittäviä sarveiskalvon häiriöitä, muita aktiivisia silmäsairauksia, jotka vaativat jatkuvaa hoitoa tai kliinisesti merkittävä sarveiskalvosairaus, joka estää lääkkeiden aiheuttaman keratopatian riittävän seurannan. Esimerkkejä visuaalisesti merkittävistä sarveiskalvon sairauksista ovat sarveiskalvon rappeuma, aktiivinen tai toistuva keratiitti ja muut vakavien silmän pinnan tulehdustilojen muodot. Visuaalisesti merkittäviä sarveiskalvon häiriöitä EIVÄT sisällä silmien kuivuminen, luomitulehdus ja mutkaton sarveiskalvon eroosio
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta otettavia lääkkeitä tai heikentynyt imeytyminen maha-suolikanavasta mahalaukun poistoleikkauksen tai aktiivisen tulehduksellisen suolistosairauden vuoksi

• Hoito varfariinilla. Potilaat, jotka saavat varfariinia syvän laskimotromboosin/keuhkoembolian vuoksi, tulee vaihtaa pienimolekyyliseen hepariiniin (LMWH) tai suoriin oraalisiin antikoagulantteihin (DOAC). Altistuminen lääkkeille (reseptillä tai ilman), ravintolisille, yrttilääkkeille tai elintarvikkeille, jotka voivat aiheuttaa lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia defactinibin kanssa 14 päivän aikana ennen ensimmäistä avutometinibi- tai defactinibi-annosta ja hoidon aikana, mukaan lukien:

  • Vahvat CYP3A4:n estäjät tai indusoijat, vahvat CYP2C9:n estäjät tai indusoijat, vahvat P-glykoproteiinin (P-gp) estäjät tai indusoijat
• Potilaat, joilla on FDA:n hyväksymä kohdennettu hoito (kuten EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET, MET-eksoni 14, HER2), joilla on tunnettu "hoidettava kuljettajamutaatio". Poikkeuksena on sisällyttämisosiossa lueteltu KRAS
• Aiempi pahanlaatuinen kasvain viimeisten 2 vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa, lukuun ottamatta parantavasti hoidettuja pahanlaatuisia kasvaimia tai pahanlaatuisia kasvaimia, joiden uusiutumis- tai etenemispotentiaali on erittäin pieni
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät