Defactinibe, Avutometinibe e Nivolumabe para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas avançado anti-PD1 refratário mutante LKB1

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter sido diagnosticados histologicamente ou citologicamente com câncer de pulmão de células não pequenas, especificamente adenocarcinoma de pulmão
• Os pacientes devem ter doença em estágio avançado que não seja passível de terapia de modalidade combinada ou ressecção cirúrgica
• Os pacientes devem ter mutação LKB1 conhecida
• SOMENTE COORTE A: os pacientes devem ter mutação KRAS conhecida
• Os pacientes devem ter progredido com terapia anterior apenas com inibidor de checkpoint imunológico e quimioterapia de primeira linha, combinada ou sequencial, para doença em estágio avançado. Nenhuma outra linha de quimioterapia na terapia em estágio avançado é permitida. A exceção é que os pacientes com KRAS G12C também podem usar uma linha de terapia direcionada aprovada pela Food and Drug Administration (FDA).
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (diâmetro mais longo a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥ 20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada espiral
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Recuperação adequada de toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores até pelo menos grau 1 pelos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão (v) 5.0. As exceções incluem alopecia e neuropatia periférica grau ≤ 2
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
• Hemoglobina ≥ 8,0
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior da normalidade (LSN) da instituição; pacientes com síndrome de Gilbert podem se inscrever se bilirrubina total < 3,0 mg/dL (51 umole/L)
• Aspartato aminotransferase (AST)(transaminase glutâmico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT)(transaminase glutâmico pirúvica sérica [SGPT]) alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN (ou <5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas)
• Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Os pacientes devem ter a capacidade de ingerir medicamentos orais
• Os efeitos do defactinibe e do avutometinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método anticoncepcional hormonal ou de barreira; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo, por 3 meses após a última dose do estudo. terapia para pacientes do sexo masculino e 1 mês após a última dose da terapia do estudo para pacientes do sexo feminino. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
• Os pacientes devem ser capazes de compreender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Intervalo QT corrigido na linha de base (QTc) < 460 ms para mulheres e ≤ 450 ms para homens (média de leituras em triplicado) (CTCAE grau 1) usando a fórmula de correção QT de Fredericia. NOTA: Este critério não se aplica a pacientes com bloqueio de ramo direito ou esquerdo

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam terapia sistêmica nas 3 semanas anteriores à entrada no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação

• Pacientes com metástases cerebrais instáveis ​​ou sintomáticas ou doença leptomeníngea conhecida. Metástases cerebrais assintomáticas são permitidas se atenderem aos seguintes critérios:

  • Foram tratados e permaneceram estáveis ​​por mais ou igual a 4 semanas, conforme documentado por imagens radiológicas
  • Não necessitaram de doses crescentes de corticosteróides nas 2 semanas anteriores ao tratamento do estudo
• Serão excluídos pacientes com histórico de condições autoimunes pré-existentes que representariam um risco maior de toxicidade com nivolumabe
• Pacientes que apresentaram toxicidade autoimune grave com terapia prévia com inibidor do ponto de controle imunológico
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao avutometinibe ou defactinibe
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Infecção conhecida por hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) que está ativa e/ou requer terapia
• Distúrbio cutâneo ativo que exigiu terapia sistêmica no último ano. São permitidos cânceres de pele em estágio inicial removidos cirurgicamente. Cremes tópicos também são permitidos
• História de rabdomiólise

• Distúrbios oculares concomitantes:

  • Pacientes com história de glaucoma, história de oclusão da veia retiniana (OVR), fatores predisponentes para OVR, incluindo hipertensão não controlada, diabetes não controlada
  • Pacientes com histórico de patologia retiniana ou evidência de patologia retiniana visível que seja considerada um fator de risco para OVR, pressão intraocular > 21 mm Hg medida por tonometria ou outra patologia ocular significativa, como anormalidades anatômicas que aumentam o risco de OVR
  • Pacientes com distúrbios da córnea visualmente significativos, ativos ou crônicos, outras condições oculares ativas que requerem terapia contínua ou doença da córnea clinicamente significativa que impede o monitoramento adequado da ceratopatia induzida por medicamentos. Exemplos de distúrbios da córnea visualmente significativos incluem degeneração da córnea, ceratite ativa ou recorrente e outras formas de condições inflamatórias graves da superfície ocular. Distúrbios da córnea visualmente significativos NÃO incluem olhos secos, blefarite e erosões da córnea não complicadas
• Pacientes com incapacidade de engolir medicamentos orais ou absorção gastrointestinal prejudicada devido a gastrectomia ou doença inflamatória intestinal ativa

• Tratamento com varfarina. Pacientes em uso de varfarina para trombose venosa profunda/embolia pulmonar devem ser convertidos para heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou anticoagulantes orais diretos (DOACs). Exposição a medicamentos (com ou sem prescrição), suplementos, remédios fitoterápicos ou alimentos com potencial para interações medicamentosas com defactinibe nos 14 dias anteriores à primeira dose de avutometinibe ou defactinibe e durante o curso da terapia, incluindo:

  • Fortes inibidores ou indutores do CYP3A4, fortes inibidores ou indutores do CYP2C9, fortes inibidores ou indutores da glicoproteína P (P-gp)
• Pacientes com uma "mutação condutora tratável" conhecida com terapia direcionada aprovada pela FDA (como EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET, MET exon 14, HER2). A exceção é o KRAS conforme listado na seção de inclusão
• História de malignidade prévia nos últimos 2 anos antes da entrada no estudo, com exceção de malignidades tratadas curativamente ou malignidades com potencial muito baixo de recorrência ou progressão
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando