Defactinib, awutometynib i niwolumab w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc z mutacją LKB1, opornego na leczenie anty-PD1

Kryteria przyjęcia:

• U pacjentów musi być zdiagnozowany histologicznie lub cytologicznie niedrobnokomórkowy rak płuc, w szczególności gruczolakorak płuc
• Pacjenci muszą mieć zaawansowaną chorobę, która nie kwalifikuje się do leczenia skojarzonego ani resekcji chirurgicznej
• Pacjenci musieli znać mutację LKB1
• TYLKO KOHORA A: Pacjenci musieli znać mutację KRAS
• U pacjentów w zaawansowanym stadium choroby musiała wystąpić progresja po wcześniejszym leczeniu samym inhibitorem punktu kontrolnego układu odpornościowego i chemioterapii pierwszego rzutu, w skojarzeniu lub sekwencyjnie. Żadne inne linie chemioterapii w terapii zaawansowanej nie są dozwolone. Wyjątkiem jest sytuacja, gdy pacjenci z KRAS G12C mogą również stosować jedną linię terapii celowanej zatwierdzonej przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica rejestrowana w przypadku zmian niewęzłowych i krótsza oś w przypadku zmian węzłowych) wynosząca ≥ 20 mm technikami konwencjonalnymi lub jako ≥ 10 mm ze spiralną tomografią komputerową
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Odpowiednie ustąpienie toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem do co najmniej stopnia 1 według wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych (CTCAE) wersja (v) 5.0. Wyjątkiem są łysienie i neuropatia obwodowa stopnia ≤ 2
• Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/mcL
• Hemoglobina ≥ 8,0
• Płytki krwi ≥ 100 000/mcL
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla placówki; pacjenci z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni, jeśli bilirubina całkowita < 3,0 mg/dl (51 umol/l)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (aminotransferaza glutaminianowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGN (lub < 5 x GGN) u pacjentów z przerzutami do wątroby)
• Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej
• Pacjenci muszą mieć możliwość przyjmowania leków doustnych
• Nie jest znany wpływ defaktynibu i awutometynibu na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, przez cały okres udziału w badaniu, przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki badania w przypadku mężczyzn i 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku w przypadku kobiet. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody
• Skorygowany wyjściowy odstęp QT (QTc) < 460 ms dla kobiet i ≤ 450 ms dla mężczyzn (średnia z trzech odczytów) (stopień 1 według CTCAE) przy użyciu wzoru korekcji odstępu QT Fredericii. UWAGA: Kryterium to nie dotyczy pacjentów z blokiem prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli terapię systemową w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie ustąpili po działaniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi wcześniej niż 4 tygodnie wcześniej
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki

• Pacjenci z niestabilnymi lub objawowymi przerzutami do mózgu lub ze znaną chorobą opon mózgowo-rdzeniowych. Dopuszczalne są bezobjawowe przerzuty do mózgu, jeśli spełniają następujące kryteria:

  • Zostały poddane leczeniu i ich stan był stabilny przez co najmniej 4 tygodnie, co udokumentowano w badaniu radiologicznym
  • Nie wymagali zwiększania dawek kortykosteroidów w ciągu 2 tygodni przed leczeniem objętym badaniem
• Pacjenci z istniejącymi wcześniej chorobami autoimmunologicznymi, które stwarzałyby większe ryzyko toksyczności niwolumabu, zostaną wykluczeni z badania
• Pacjenci, u których podczas wcześniejszego leczenia inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego wystąpiła ciężka toksyczność autoimmunologiczna
• Historia reakcji alergicznych przypisanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do awutometynibu lub defaktynibu
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
• Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, wirusem zapalenia wątroby typu C lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), które jest aktywne i/lub wymaga leczenia
• Aktywna choroba skóry, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatniego roku. Dozwolone jest chirurgiczne usunięcie wczesnych stadiów raka skóry. Dozwolone są również kremy do stosowania miejscowego
• Historia rabdomiolizy

• Współistniejące zaburzenia oczu:

  • Pacjenci z jaskrą w wywiadzie, niedrożnością żył siatkówki (RVO), czynnikami predysponującymi do RVO, w tym niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niekontrolowaną cukrzycą
  • Pacjenci z patologią siatkówki w wywiadzie lub objawami widocznej patologii siatkówki uważanej za czynnik ryzyka RVO, ciśnieniem wewnątrzgałkowym > 21 mm Hg mierzonym tonometrią lub inną istotną patologią oka, taką jak nieprawidłowości anatomiczne zwiększające ryzyko RVO
  • Pacjenci z aktywnymi lub przewlekłymi, istotnymi wizualnie zaburzeniami rogówki, innymi aktywnymi schorzeniami oczu wymagającymi ciągłego leczenia lub klinicznie istotną chorobą rogówki, która uniemożliwia odpowiednie monitorowanie keratopatii polekowej. Przykłady wizualnie znaczących zaburzeń rogówki obejmują zwyrodnienie rogówki, aktywne lub nawracające zapalenie rogówki i inne formy poważnych stanów zapalnych powierzchni oka. Wizualnie istotne zaburzenia rogówki NIE obejmują suchości oczu, zapalenia powiek i niepowikłanych nadżerek rogówki
• Pacjenci z niemożnością połykania leków doustnych lub zaburzeniami wchłaniania z przewodu pokarmowego w wyniku resekcji żołądka lub czynnego zapalenia jelit

• Leczenie warfaryną. U pacjentów przyjmujących warfarynę z powodu zakrzepicy żył głębokich/zatorowości płucnej należy przejść na heparynę drobnocząsteczkową (LMWH) lub bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe (DOAC). Narażenie na leki (na receptę lub bez), suplementy, leki ziołowe lub żywność mogącą wchodzić w interakcje lekowe z defactinibem w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką awutometynibu lub defactinibu oraz w trakcie leczenia, w tym:

  • Silne inhibitory lub induktory CYP3A4, silne inhibitory lub induktory CYP2C9, silne inhibitory lub induktory glikoproteiny P (P-gp)
• Pacjenci ze znaną „uleczalną mutacją kierowcy” z terapią celowaną zatwierdzoną przez FDA (taką jak EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET, ekson 14 MET, HER2). Wyjątkiem jest KRAS wymieniony w sekcji dotyczącej włączenia
• Historia nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem leczonych leczniczo nowotworów złośliwych lub nowotworów złośliwych o bardzo niskim potencjale nawrotu lub progresji
• Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią