Defactinib, Avutometinib en Nivolumab voor de behandeling van anti-PD1-refractaire LKB1-mutante geavanceerde niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Bij patiënten moet histologisch of cytologisch de diagnose niet-kleincellige longkanker zijn gesteld, met name longadenocarcinoom
• Patiënten moeten een ziekte in een gevorderd stadium hebben die niet vatbaar is voor gecombineerde therapie of chirurgische resectie
• Patiënten moeten een LKB1-mutatie hebben gekend
• ALLEEN COHORT A: Patiënten moeten een KRAS-mutatie hebben
• Patiënten moeten vooruitgang hebben geboekt met eerdere behandeling met alleen een immuuncheckpointremmer en eerstelijnschemotherapie, gecombineerd of opeenvolgend, voor een gevorderd stadium van de ziekte. Er zijn geen andere chemotherapielijnen in de gevorderde therapiefase toegestaan. De uitzondering is dat patiënten met KRAS G12C ook het gebruik van één lijn gerichte, door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde therapie mogen gebruiken
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (de langste diameter moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥ 20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1
• Adequaat herstel van toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandelingen tot ten minste graad 1 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v) 5.0. Uitzonderingen zijn onder meer alopecia en perifere neuropathie graad ≤ 2
• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcL
• Hemoglobine ≥ 8,0
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor de instelling; Patiënten met het Gilbert-syndroom kunnen zich inschrijven als het totale bilirubine < 3,0 mg/dl (51 umol/l)
• Aspartaataminotransferase (ASAT)(serumglutamine-oxaalazijntransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT)(serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN (of < 5 x ULN bij patiënten met levermetastasen)
• Creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met creatininewaarden boven het institutionele normaal
• Patiënten moeten de mogelijkheid hebben om orale medicatie in te nemen
• De effecten van defactinib en avutometinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van de deelname aan het onderzoek, gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoek. therapie voor mannelijke patiënten, en 1 maand na de laatste dosis onderzoekstherapie voor vrouwelijke patiënten. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij onmiddellijk haar behandelend arts hiervan op de hoogte te stellen.
• Patiënten moeten een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument kunnen begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) bij baseline < 460 ms voor vrouwen en ≤ 450 ms voor mannen (gemiddelde van drievoudige metingen) (CTCAE graad 1) met behulp van Fredericia's QT-correctieformule. OPMERKING: Dit criterium is niet van toepassing op patiënten met een rechter- of linkerbundeltakblok

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die systemische therapie hebben gehad binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen

• Patiënten met onstabiele of symptomatische hersenmetastase of bekende leptomeningeale ziekte. Asymptomatische hersenmetastasen zijn toegestaan ​​als ze aan de volgende criteria voldoen:

  • Zijn behandeld en zijn stabiel gedurende meer dan of gelijk aan 4 weken, zoals gedocumenteerd door radiologische beeldvorming
  • Geen verhoging van de dosis corticosteroïden nodig gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
• Patiënten met een voorgeschiedenis van reeds bestaande auto-immuunziekten die een hoger risico op toxiciteit met nivolumab zouden opleveren, zullen worden uitgesloten
• Patiënten die ernstige auto-immuuntoxiciteit ondervonden bij eerdere behandeling met een immuuncheckpointremmer
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als avutometinib of defactinib
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken
• Bekende infectie met hepatitis B, hepatitis C of het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) die actief is en/of therapie vereist
• Actieve huidaandoening waarvoor in de afgelopen 1 jaar systemische therapie nodig was. Chirurgisch verwijderde huidkankers in een vroeg stadium zijn toegestaan. Topische crèmes zijn ook toegestaan
• Geschiedenis van rabdomyolyse

• Gelijktijdige oogaandoeningen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van glaucoom, voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO), predisponerende factoren voor RVO, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van retinale pathologie of bewijs van zichtbare retinale pathologie die wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO, intraoculaire druk > 21 mm Hg zoals gemeten met tonometrie, of andere significante oculaire pathologie, zoals anatomische afwijkingen die het risico op RVO verhogen
  • Patiënten met actieve of chronische, visueel significante hoornvliesaandoeningen, andere actieve oogaandoeningen die voortdurende therapie vereisen of een klinisch significante hoornvliesziekte die adequate monitoring van door geneesmiddelen geïnduceerde keratopathie verhindert. Voorbeelden van visueel significante hoornvliesaandoeningen omvatten degeneratie van het hoornvlies, actieve of terugkerende keratitis en andere vormen van ernstige ontstekingsaandoeningen aan het oogoppervlak. Visueel significante hoornvliesaandoeningen omvatten GEEN droge ogen, blefaritis en ongecompliceerde hoornvlieserosies
• Patiënten met het onvermogen om orale medicatie door te slikken of een verminderde gastro-intestinale absorptie als gevolg van gastrectomie of actieve inflammatoire darmziekte

• Behandeling met warfarine. Patiënten die warfarine gebruiken voor diepe veneuze trombose/longembolie moeten worden omgezet naar laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) of directe orale anticoagulantia (DOAC's). Blootstelling aan medicijnen (met of zonder recept), supplementen, kruidengeneesmiddelen of voedingsmiddelen met potentieel voor geneesmiddelinteracties met defactinib binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis avutometinib of defactinib en tijdens het verloop van de behandeling, waaronder:

  • Sterke CYP3A4-remmers of -inductoren, sterke CYP2C9-remmers of -inductoren, sterke P-glycoproteïne (P-gp)-remmers of -inductoren
• Patiënten met een bekende "behandelbare drivermutatie" met door de FDA goedgekeurde gerichte therapie (zoals EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET, MET exon 14, HER2). De uitzondering is KRAS, zoals vermeld in de opnamesectie
• Geschiedenis van eerdere maligniteiten in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie, met uitzondering van curatief behandelde maligniteiten of maligniteiten met een zeer laag potentieel voor herhaling of progressie
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven