Defactinib, avutometinib y nivolumab para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con mutación LKB1 refractaria a anti-PD1

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben haber sido diagnosticados histológica o citológicamente de cáncer de pulmón de células no pequeñas, específicamente adenocarcinoma de pulmón.
• Los pacientes deben tener una enfermedad en etapa avanzada que no sea susceptible de terapia de modalidad combinada o resección quirúrgica.
• Los pacientes deben tener la mutación LKB1 conocida.
• COHORTE A SOLAMENTE: Los pacientes deben tener una mutación KRAS conocida
• Los pacientes deben haber progresado con la terapia previa con inhibidores de puntos de control inmunológico solo y quimioterapia de primera línea, ya sea combinada o secuencial, para la enfermedad en etapa avanzada. No se permiten otras líneas de quimioterapia en la terapia en etapa avanzada. La excepción es que a los pacientes con KRAS G12C también se les permite el uso de una línea de terapia dirigida aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).
• Los pacientes deben tener una enfermedad mensurable, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo se registrará para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 o 1
• Recuperación adecuada de toxicidades relacionadas con tratamientos anteriores hasta al menos el grado 1 según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) versión (v) 5.0. Las excepciones incluyen alopecia y neuropatía periférica grado ≤ 2
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
• Hemoglobina ≥ 8,0
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la institución; los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina total es < 3,0 mg/dL (51 umole/L)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN (o < 5 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas)
• Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Los pacientes deben tener la capacidad de ingerir medicamentos orales.
• Se desconocen los efectos de defactinib y avutometinib en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio, durante los 3 meses posteriores a la última dosis del estudio. terapia para pacientes masculinos y 1 mes después de la última dosis de la terapia del estudio para pacientes femeninas. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los pacientes deben poder comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Intervalo QT (QTc) corregido basal <460 ms para mujeres y ≤ 450 ms para hombres (promedio de lecturas por triplicado) (CTCAE grado 1) utilizando la fórmula de corrección QT de Fredericia. NOTA: Este criterio no se aplica a pacientes con bloqueo de rama derecha o izquierda.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido terapia sistémica dentro de las 3 semanas anteriores a ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de eventos adversos debido a agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación.

• Pacientes con metástasis cerebral inestable o sintomática o enfermedad leptomeníngea conocida. Se permiten metástasis cerebrales asintomáticas si cumplen los siguientes criterios:

  • Haber sido tratado y haber permanecido estable durante 4 semanas o más, según lo documentado mediante imágenes radiológicas.
  • No haber requerido dosis crecientes de corticosteroides en las 2 semanas previas al tratamiento del estudio.
• Se excluirán los pacientes con antecedentes de enfermedades autoinmunes preexistentes que supondrían un mayor riesgo de toxicidad con nivolumab.
• Pacientes que experimentaron toxicidad autoinmune grave con una terapia previa con inhibidores de puntos de control inmunitarios
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a avutometinib o defactinib
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Infección conocida por hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que está activa y/o requiere terapia
• Trastorno activo de la piel que ha requerido terapia sistémica en el último año. Se permiten cánceres de piel en etapa temprana extirpados quirúrgicamente. También se permiten cremas tópicas.
• Historia de rabdomiolisis

• Trastornos oculares concurrentes:

  • Pacientes con antecedentes de glaucoma, antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR), factores predisponentes a OVR, incluida hipertensión no controlada, diabetes no controlada.
  • Pacientes con antecedentes de patología retiniana o evidencia de patología retiniana visible que se considera un factor de riesgo de OVR, presión intraocular > 21 mm Hg medida por tonometría u otra patología ocular significativa, como anomalías anatómicas que aumentan el riesgo de OVR.
  • Pacientes con trastornos corneales visualmente significativos, activos o crónicos, otras afecciones oculares activas que requieran tratamiento continuo o enfermedad corneal clínicamente significativa que impida el seguimiento adecuado de la queratopatía inducida por fármacos. Ejemplos de trastornos corneales visualmente significativos incluyen degeneración corneal, queratitis activa o recurrente y otras formas de afecciones inflamatorias graves de la superficie ocular. Los trastornos corneales visualmente significativos NO incluyen ojos secos, blefaritis y erosiones corneales no complicadas.
• Pacientes con incapacidad para tragar medicamentos orales o alteración de la absorción gastrointestinal debido a gastrectomía o enfermedad inflamatoria intestinal activa.

• Tratamiento con warfarina. Los pacientes que toman warfarina por trombosis venosa profunda/embolia pulmonar deben convertirse a heparina de bajo peso molecular (HBPM) o anticoagulantes orales directos (ACOD). Exposición a medicamentos (con o sin receta), suplementos, remedios a base de hierbas o alimentos con potencial de interacciones farmacológicas con defactinib dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de avutometinib o defactinib y durante el curso de la terapia, que incluyen:

  • Inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, inhibidores o inductores potentes de CYP2C9, inhibidores o inductores potentes de la glicoproteína P (P-gp)
• Pacientes con una "mutación conductora tratable" conocida con terapia dirigida aprobada por la FDA (como EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET, MET exón 14, HER2). La excepción es KRAS como se indica en la sección de inclusión.
• Antecedentes de neoplasia maligna previa dentro de los 2 años previos al ingreso al estudio, con excepción de neoplasias malignas tratadas de forma curativa o neoplasias malignas con muy bajo potencial de recurrencia o progresión.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando.