Defactinib, Avutometinib et Nivolumab pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules avancé réfractaire anti-PD1 mutant LKB1

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir reçu un diagnostic histologique ou cytologique d'un cancer du poumon non à petites cellules, en particulier d'un adénocarcinome du poumon.
• Les patients doivent avoir une maladie à un stade avancé qui ne se prête pas à un traitement combiné ou à une résection chirurgicale.
• Les patients doivent avoir connu une mutation LKB1
• COHORTE A UNIQUEMENT : les patients doivent avoir une mutation KRAS connue
• Les patients doivent avoir progressé grâce à un traitement antérieur avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire seul et une chimiothérapie de première intention, combinée ou séquentielle, pour la maladie à un stade avancé. Aucune autre ligne de chimiothérapie au stade avancé du traitement n'est autorisée. L'exception est que les patients atteints de KRAS G12C sont également autorisés à utiliser une ligne de traitement ciblé approuvé par la Food and Drug Administration (FDA).
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non nodales et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm avec les techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec scanner spiralé
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Récupération adéquate des toxicités liées aux traitements antérieurs au moins grade 1 selon les critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE) version (v) 5.0. Les exceptions incluent l'alopécie et la neuropathie périphérique de grade ≤ 2.
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
• Hémoglobine ≥ 8,0
• Plaquettes ≥ 100 000/mcL
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'établissement ; les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent s'inscrire si la bilirubine totale < 3,0 mg/dL (51 umole/L)
• Aspartate aminotransférase (AST)(transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT)(transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN (ou < 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
• Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m ^ 2 pour les patients présentant des taux de créatinine supérieurs à la normale de l'établissement
• Les patients doivent avoir la capacité d'ingérer des médicaments par voie orale
• Les effets du défactinib et de l'avutometinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude, pendant 3 mois après la dernière dose de l'étude. traitement pour les patients de sexe masculin et 1 mois après la dernière dose du traitement à l'étude pour les patientes. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les patients doivent être capables de comprendre et être disposés à signer un document de consentement éclairé écrit
• Intervalle QT (QTc) corrigé de base < 460 ms pour les femmes et ≤ 450 ms pour les hommes (moyenne des lectures en triple) (grade CTCAE 1) en utilisant la formule de correction QT de Fredericia. REMARQUE : Ce critère ne s'applique pas aux patients présentant un bloc de branche droit ou gauche.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu un traitement systémique dans les 3 semaines précédant leur entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis des effets indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux

• Patients présentant des métastases cérébrales instables ou symptomatiques ou une maladie leptoméningée connue. Les métastases cérébrales asymptomatiques sont autorisées si elles répondent aux critères suivants :

  • Avoir été traité et être stable depuis plus ou moins 4 semaines, comme le prouve l'imagerie radiologique.
  • N'ont pas eu besoin d'augmenter les doses de corticostéroïdes dans les 2 semaines précédant le traitement à l'étude
• Les patients ayant des antécédents de maladies auto-immunes préexistantes qui présenteraient un risque plus élevé de toxicité avec le nivolumab seront exclus.
• Patients ayant présenté une toxicité auto-immune grave après un traitement antérieur par un inhibiteur du point de contrôle immunitaire
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'avutométinib ou au défactinib
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Infection connue par l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) active et/ou nécessitant un traitement
• Trouble cutané actif ayant nécessité un traitement systémique au cours de la dernière année. Les cancers de la peau à un stade précoce enlevés chirurgicalement sont autorisés. Les crèmes topiques sont également autorisées
• Antécédents de rhabdomyolyse

• Troubles oculaires concomitants :

  • Patients ayant des antécédents de glaucome, d'occlusion veineuse rétinienne (OVR), de facteurs prédisposants à l'OVR, notamment une hypertension non contrôlée, un diabète non contrôlé
  • Patients ayant des antécédents de pathologie rétinienne ou des signes de pathologie rétinienne visible considérée comme un facteur de risque d'OVR, une pression intraoculaire > 21 mm Hg mesurée par tonométrie, ou une autre pathologie oculaire significative, telle que des anomalies anatomiques qui augmentent le risque d'OVR.
  • Patients présentant des troubles cornéens actifs ou chroniques, visuellement significatifs, d'autres affections oculaires actives nécessitant un traitement continu ou une maladie cornéenne cliniquement significative qui empêche une surveillance adéquate de la kératopathie d'origine médicamenteuse. Des exemples de troubles cornéens visuellement significatifs comprennent la dégénérescence cornéenne, la kératite active ou récurrente et d'autres formes d'affections inflammatoires graves de la surface oculaire. Les troubles cornéens visuellement significatifs n'incluent PAS la sécheresse oculaire, la blépharite et les érosions cornéennes simples.
• Patients incapables d'avaler des médicaments par voie orale ou présentant une absorption gastro-intestinale altérée en raison d'une gastrectomie ou d'une maladie inflammatoire intestinale active

• Traitement à la warfarine. Les patients sous warfarine pour une thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire doivent être convertis en héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou en anticoagulants oraux directs (AOD). Exposition à des médicaments (avec ou sans ordonnance), des suppléments, des plantes médicinales ou des aliments susceptibles d'interagir avec le défactinib dans les 14 jours précédant la première dose d'avutométinib ou de défactinib et au cours du traitement, notamment :

  • Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4, inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP2C9, inhibiteurs ou inducteurs puissants de la glycoprotéine P (P-gp)
• Patients présentant une « mutation pilote traitable » connue avec une thérapie ciblée approuvée par la FDA (telle que EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET, MET exon 14, HER2). L'exception est KRAS comme indiqué dans la section inclusion.
• Antécédents de tumeur maligne au cours des 2 années précédant l'entrée à l'étude, à l'exception des tumeurs malignes traitées curativement ou des tumeurs malignes avec un très faible potentiel de récidive ou de progression
• Patientes enceintes ou allaitantes