Defactinib, Avutometinib og Nivolumab for behandling av anti-PD1-refraktær LKB1-mutant avansert ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha blitt histologisk eller cytologisk diagnostisert med ikke-småcellet lungekreft, spesielt lungeadenokarsinom
• Pasienter må ha sykdom i avansert stadium som ikke er mottakelig for kombinert modalitetsterapi eller kirurgisk reseksjon
• Pasienter må ha kjent LKB1-mutasjon
• KUN KOHORT A: Pasienter må ha kjent KRAS-mutasjon
• Pasienter må ha kommet videre med tidligere behandling med immunkontrollpunkthemmer alene og førstelinjekjemoterapi, enten kombinert eller sekvensielt, for sykdom i avansert stadium. Ingen andre linjer av kjemoterapi i avansert stadium terapi er tillatt. Unntaket er at pasienter med KRAS G12C også har lov til å bruke én linje med målrettet terapi godkjent av Food and Drug Administration (FDA).
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥ 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-skanning
• Alder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1
• Tilstrekkelig utvinning fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger til minst grad 1 ved Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon (v) 5.0. Unntak inkluderer alopecia og perifer nevropati grad ≤ 2
• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
• Hemoglobin ≥ 8,0
• Blodplater ≥ 100 000/mcL
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for institusjonen; Pasienter med Gilbert syndrom kan registreres dersom total bilirubin < 3,0 mg/dL (51 umole/L)
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ xULN x 2,5 (eller N x). hos pasienter med levermetastaser)
• Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Pasienter må ha evnen til å innta orale medisiner
• Effekten av defactinib og avutometinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, i 3 måneder etter siste dose av studien behandling for mannlige pasienter, og 1 måned etter siste dose studieterapi for kvinnelige pasienter. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Pasienter må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Baseline korrigert QT (QTc) intervall < 460 ms for kvinner og ≤ 450 ms for menn (gjennomsnitt av triplikatavlesninger) (CTCAE grad 1) ved bruk av Fredericias QT korreksjonsformel. MERK: Dette kriteriet gjelder ikke for pasienter med høyre eller venstre grenblokk

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt systemisk behandling innen 3 uker før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler

• Pasienter med ustabil eller symptomatisk hjernemetastase eller kjent leptomeningeal sykdom. Asymptomatiske hjernemetastaser er tillatt hvis de oppfyller følgende kriterier:

  • Har blitt behandlet og har vært stabil i mer enn eller lik 4 uker som dokumentert ved røntgenundersøkelse
  • Har ikke krevd økende doser kortikosteroider innen 2 uker før studiebehandling
• Pasienter med tidligere autoimmune tilstander som ville utgjøre en høyere risiko for toksisitet med nivolumab vil bli ekskludert
• Pasienter som opplevde alvorlig autoimmun toksisitet med tidligere behandling med immunkontrollpunkthemmere
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som avutometinib eller defactinib
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Kjent hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon som er aktiv og/eller krever behandling
• Aktiv hudlidelse som har krevd systemisk behandling i løpet av det siste året. Kirurgisk fjernet hudkreft i tidlig stadium er tillatt. Aktuelle kremer er også tillatt
• Historie om rabdomyolyse

• Samtidige øyesykdommer:

  • Pasienter med glaukom i anamnesen, tidligere retinal veneokklusjon (RVO), predisponerende faktorer for RVO, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes
  • Pasienter med anamnes på retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi som anses som en risikofaktor for RVO, intraokulært trykk > 21 mm Hg målt ved tonometri, eller annen signifikant okulær patologi, for eksempel anatomiske abnormiteter som øker risikoen for RVO
  • Pasienter med aktive eller kroniske, visuelt signifikante hornhinneforstyrrelser, andre aktive okulære tilstander som krever pågående behandling eller klinisk signifikant hornhinnesykdom som forhindrer tilstrekkelig overvåking av legemiddelindusert keratopati. Eksempler på visuelt signifikante hornhinneforstyrrelser inkluderer hornhinnedegenerasjon, aktiv eller tilbakevendende keratitt og andre former for alvorlige inflammatoriske tilstander på okulære overflater. Visuelt signifikante hornhinneforstyrrelser inkluderer IKKE tørre øyne, blefaritt og ukompliserte hornhinneerosjoner
• Pasienter med manglende evne til å svelge orale medisiner eller nedsatt gastrointestinal absorpsjon på grunn av gastrektomi eller aktiv inflammatorisk tarmsykdom

• Behandling med warfarin. Pasienter på warfarin for dyp venetrombose/lungeemboli bør konverteres til lavmolekylært heparin (LMWH) eller direkte orale antikoagulantia (DOAC). Eksponering for medisiner (med eller uten resepter), kosttilskudd, urtemedisiner eller matvarer med potensial for legemiddelinteraksjoner med defactinib innen 14 dager før den første dosen av avutometinib eller defactinib og i løpet av behandlingen, inkludert:

  • Sterke CYP3A4-hemmere eller -induktorer, sterke CYP2C9-hemmere eller -induktorer, sterke P-glykoprotein (P-gp)-hemmere eller -induktorer
• Pasienter med en kjent "behandlebar drivermutasjon" med FDA godkjent målrettet terapi (som EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET, MET exon 14, HER2). Unntaket er KRAS som oppført i inkluderingsdelen
• Anamnese med tidligere malignitet innen de siste 2 årene før studiestart, med unntak av kurativt behandlede maligniteter eller maligniteter med svært lavt potensiale for tilbakefall eller progresjon
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer