Defactinib, Avutometinib e Nivolumab per il trattamento del cancro polmonare non a piccole cellule avanzato con mutazione LKB1 refrattario anti-PD1

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono essere stati diagnosticati istologicamente o citologicamente con cancro del polmone non a piccole cellule, in particolare adenocarcinoma polmonare
• I pazienti devono avere una malattia in stadio avanzato che non sia suscettibile alla terapia in modalità combinata o alla resezione chirurgica
• I pazienti devono avere una mutazione LKB1 nota
• SOLO COORTE A: i pazienti devono avere una mutazione KRAS nota
• I pazienti devono aver progredito con la terapia precedente con il solo inibitore del checkpoint immunitario e con la chemioterapia di prima linea, combinata o sequenziale, per la malattia in stadio avanzato. Non sono ammesse altre linee chemioterapiche in fase avanzata di terapia. L'eccezione è che ai pazienti affetti da KRAS G12C è consentito anche l'uso di una linea di terapia mirata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con TC spirale
• Età ≥ 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Adeguato recupero dalle tossicità correlate a trattamenti precedenti almeno al grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v) 5.0. Le eccezioni includono l'alopecia e la neuropatia periferica di grado ≤ 2
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL
• Emoglobina ≥ 8,0
• Piastrine ≥ 100.000/μL
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per l'istituto; i pazienti con sindrome di Gilbert possono arruolarsi se bilirubina totale < 3,0 mg/dL (51 umole/L)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico piruvica sierica [SGPT]) alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN (o < 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche)
• Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 per pazienti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale
• I pazienti devono avere la capacità di ingerire farmaci per via orale
• Gli effetti di defactinib e avutometinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio, per 3 mesi successivi all'ultima dose dello studio. terapia per i pazienti di sesso maschile e 1 mese dopo l'ultima dose della terapia in studio per i pazienti di sesso femminile. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
• I pazienti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un documento di consenso informato scritto
• Intervallo QT corretto al basale (QTc) < 460 ms per le donne e ≤ 450 ms per gli uomini (media delle letture triplicate) (grado 1 CTCAE) utilizzando la formula di correzione QT di Fredericia. NOTA: questo criterio non si applica ai pazienti con blocco di branca destro o sinistro

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto terapia sistemica nelle 3 settimane precedenti l'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali

• Pazienti con metastasi cerebrali instabili o sintomatiche o malattia leptomeningea nota. Le metastasi cerebrali asintomatiche sono consentite se soddisfano i seguenti criteri:

  • Sono stati trattati e sono rimasti stabili per un periodo maggiore o uguale a 4 settimane, come documentato dall'imaging radiologico
  • Non è stato necessario aumentare le dosi di corticosteroidi nelle 2 settimane precedenti il ​​trattamento in studio
• Saranno esclusi i pazienti con storia di condizioni autoimmuni preesistenti che rappresenterebbero un rischio maggiore di tossicità con nivolumab
• Pazienti che hanno manifestato grave tossicità autoimmune con una precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a avutometinib o defactinib
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Infezione nota da epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attiva e/o che richiede terapia
• Disturbo cutaneo attivo che ha richiesto una terapia sistemica nell'ultimo anno. Sono ammessi tumori della pelle in stadio iniziale rimossi chirurgicamente. Sono ammesse anche creme topiche
• Storia di rabdomiolisi

• Disturbi oculari concomitanti:

  • Pazienti con storia di glaucoma, storia di occlusione della vena retinica (RVO), fattori predisponenti alla RVO, inclusa ipertensione non controllata, diabete non controllato
  • Pazienti con storia di patologia retinica o evidenza di patologia retinica visibile considerata un fattore di rischio per RVO, pressione intraoculare > 21 mm Hg misurata mediante tonometria o altra patologia oculare significativa, come anomalie anatomiche che aumentano il rischio di RVO
  • Pazienti con disturbi corneali attivi o cronici visivamente significativi, altre condizioni oculari attive che richiedono una terapia continua o malattia corneale clinicamente significativa che impedisce un adeguato monitoraggio della cheratopatia indotta da farmaci. Esempi di disturbi corneali visivamente significativi includono degenerazione corneale, cheratite attiva o ricorrente e altre forme di gravi condizioni infiammatorie della superficie oculare. I disturbi corneali visivamente significativi NON includono secchezza oculare, blefarite ed erosioni corneali non complicate
• Pazienti con incapacità di deglutire farmaci per via orale o con ridotto assorbimento gastrointestinale a causa di gastrectomia o malattia infiammatoria intestinale attiva

• Trattamento con warfarin. I pazienti in terapia con warfarin per trombosi venosa profonda/embolia polmonare dovrebbero essere convertiti all'eparina a basso peso molecolare (LMWH) o agli anticoagulanti orali diretti (DOAC). Esposizione a farmaci (con o senza prescrizione), integratori, rimedi erboristici o alimenti con potenziale interazione farmaco-farmaco con defactinib entro 14 giorni prima della prima dose di averemetinib o defactinib e durante il corso della terapia, tra cui:

  • Forti inibitori o induttori del CYP3A4, forti inibitori o induttori del CYP2C9, forti inibitori o induttori della glicoproteina P (P-gp)
• Pazienti con una nota "mutazione driver trattabile" con terapia mirata approvata dalla FDA (come EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET, MET esone 14, HER2). L'eccezione è KRAS come elencato nella sezione di inclusione
• Storia di precedenti tumori maligni negli ultimi 2 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione dei tumori maligni trattati in modo curativo o dei tumori maligni con un potenziale molto basso di recidiva o progressione
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento