左側RAS/B-RAF野生型転移性結腸直腸癌に対する断続的または連続的パニツムマブとFOLFIRIの併用 (IMPROVE-2)

この研究は、多中心の非盲検学術的ランダム化第 3 相研究です。 研究集団には、一次治療の対象となる未治療かつ切除不能な左側RAS/BRAF野生型転移性結腸直腸がん（mCRC）患者が含まれる。 腕の患者 250 人を含む合計 500 人の患者が登録されます。

すべての患者は、パニツムマブによる導入治療を60分または6 mg/kgの用量で1000 mgを超える用量の静脈内注入で90分、2週間ごとに加え、標準ガイドラインとしてFOLFIRI化学療法を受けることになる。

FOLFIRI とパニツムマブの併用を開始する前、登録時に、患者は 2 つの治療群のいずれか (標準的な継続治療または探索的間欠治療) に 1:1 で電子的に直ちに無作為に割り当てられます。

FOLFIRIとパニツムマブによる導入治療は、進行性疾患、許容できない毒性、またはインフォームドコンセントの撤回まで、あるいは最大8サイクルまで継続されます。

導入治療の終了時、完全奏効または部分奏効、または疾患が安定している場合、進行していない患者は、事前に割り当てられた 2 つの治療群のいずれかに割り当てられます。

A) 標準継続 ARM: 以前に定義された治療失敗、許容できない毒性、またはインフォームドコンセントの撤回までのパニツムマブと FOLFIRI (ARM A)。 パニツムマブは 60 分間、または 1000 mg を超える用量では 90 分間、6 mg/kg の用量で静脈内点滴投与され、続いてイリノテカン 180 mg/m2 が 60 分間にわたって投与され、フォリン酸 200 mg/m2 が 120 分間にわたって投与され、その後フルオロウラシルが投与されます。 400 mg/m2 のボーラス投与、続いて 46 時間にわたるフルオロウラシル 2400 mg/m2 の持続注入（FOLFIRI レジメン）。 各サイクルは 2 週間 +/- 3 日ごとに投与されます。

B) 実験的間欠アーム: パニツムマブと最大 8 サイクルの FOLFIRI の別の治療期間が再開される場合の、疾患が進行するまでの無治療期間。進行していない患者は、病気が進行するまで再び無治療期間を経ます。 この断続的な戦略は、治療中に疾患の進行が起こるまで継続されます (ARM B)。 パニツムマブは、FOLFIRI と同じ用量および点滴で投与されます。

測定可能な病変および測定不可能な病変はすべて、スクリーニング時に記録され（無作為化前28日以内）、その後の腫瘍評価のたびに再評価されなければなりません（患者が研究を受けている間は8週間ごと）。 CTスキャン（胸部、腹部、骨盤）またはMRI（腹部、骨盤）による腫瘍評価。 CEA、カリフォルニア州19.9;ベースライン病期分類中に陽性結果となった他の検査は、8週目に実行され、両群で治療が失敗するまで治療中は8週間ごとに実行されます。 進行性疾患なしに研究治療を中止した患者は、進行性疾患または研究中止まで8週間ごとに腫瘍評価を受けることになる。 転移性疾患の手術は、反応評価時に腫瘍が適切に縮小した場合に実施できます。切除可能性は学際的なチームによって評価される必要がある。 標準群では、転移手術の30日後に行われた最初の腫瘍評価で疾患の再発がなかった患者は、16週間または8週間後に反応が得られた場合、さらに8週間または16週間のパニツムマブとFOLFIRIの併用で治療され、6か月の治療が完了します。 、 それぞれ。 このさらなる治療の終了時に疾患の再発が発生しなかった場合、患者は 8 週間ごとに腫瘍の評価のみを継続します。 24週間以上の治療後に手術が行われる場合、手術後30日後に行われる最初の腫瘍評価で疾患の再発が観察されない場合、それ以上の治療は行われません。

対照的に、実験群では、患者は、パニツムマブと FOLFIRI の追加治療期間を 8 サイクル再開するときに、疾患が進行するまで無治療の期間が与えられます。進行していない患者は、病気が進行するまで再び無治療期間を経ます。 この断続的な戦略は、治療中に病気の進行が起こるまで継続されます。

毒性は、国立がん研究所 (CTCAE-NCI) バージョン 5.0 の有害事象 (AE) に関する共通用語基準に従って、治験治療期間中の各臨床来院時、および治療の最後のサイクルから最大 4 週間後に評価されます。

QOLは、EORTC QLQ-C30 v.3.0およびQLQ-CR29アンケートによって評価されます。このアンケートはベースライン時（導入治療開始前、適格性確認後）および疾患が進行し、治療が失敗するまで8週間ごとに患者によって記入されます。あるいは死。 がん患者にとって、がん治療を進めるのに費やされる時間は、病院に行かない日数までにかなりの量になる可能性があるため、時間毒性（実用的で患者中心の結果）も評価される予定だ。

バイオマーカーは、ベースラインで原発腫瘍または転移の腫瘍組織について評価されます。 研究に含めることは必須ではない別の追加情報、インフォームド・コンセントに基づいて、利用可能な場合には、患者が転移手術を受ける際に、切除された転移組織のバイオマーカーが評価されます。 血液サンプルは、ベースライン時、治療中、および進行時に収集されます。 バイオマーカーは、臨床反応、患者の転帰、毒性と相関します。

研究デザインは、主要評価項目である治療失敗までの時間（TTF）に関する非劣性比較に基づいています。

非劣性は、実験群のTTFのハザード比95%CIの上限が1.30以下であると定義されます(対照群を支持するTTFのハザード比の下限0.77に相当します)。 以前の試験に基づいて、対照群の予想TTF中央値は12か月です。 上記で報告された非劣性限界は、実験群における考えられる最悪の TTF 中央値が 9.23 か月であることを意味します。 統計検出力が 80%、アルファ誤差の片側確率が 0.05、患者が 1:1 の比率でランダムに割り当てられ、中間 TTF 分析が 1 回と最終 TTF 分析が 1 回事前に計画されている場合、480 人の患者が必要になります。最終分析には、各アームごとに 360 件の治療失敗イベントが必要です。 中間分析は、最初の 134 件のイベントが観察された後に実行されます。

ドロップアウトの 5 % を考慮すると、合計 500 人の患者が発生する予定です (各群 250 人)。

ランダム化は、転移の広がり（肝臓のみ vs 肝臓のみではない）、以前の補助化学療法（はい vs いいえ）、および同時転移（はい vs いいえ）を考慮した階層化手順で実行されます。