Intermitterende eller kontinuerlig Panitumumab Plus FOLFIRI til venstresidet RAS/B-RAF vildtype metastatisk kolorektal cancer (IMPROVE-2)

Dette studie er et multicentrisk åbent akademisk randomiseret fase-3-studie. Undersøgelsespopulationen vil omfatte ubehandlede og uoperable venstresidede RAS/BRAF-vildtype-metastatisk kolorektal cancer (mCRC)-patienter, kvalificerede til førstelinjebehandling. I alt 500 patienter, 250 for arm, vil blive indskrevet.

Alle patienter vil modtage en induktionsbehandling med Panitumumab som 60 minutter eller 90 minutter for doser over 1000 mg intravenøs infusion i en dosis på 6 mg/kg, givet hver anden uge, plus FOLFIRI kemoterapi som standard retningslinjer.

Inden FOLFIRI plus Panitumumab påbegyndes, vil patienter på indskrivningstidspunktet straks blive randomiseret elektronisk 1:1 til en af ​​de to arme: standard kontinuerlig eller eksplorativ intermitterende behandling.

Induktionsbehandling med FOLFIRI plus panitumumab vil fortsætte indtil progressiv sygdom, uacceptabel toksicitet eller informeret samtykke tilbagetrækning eller i op til 8 cyklusser.

Ved afslutningen af ​​induktionsbehandlingen, ved tilstedeværelse af fuldstændig eller delvis respons eller stabil sygdom, vil patienter, der ikke skrider frem, blive allokeret til en af ​​de to på forhånd tildelte arme:

A) Standard KONTINUERLIG ARM: Panitumumab plus FOLFIRI indtil behandlingssvigt som tidligere defineret, uacceptabel toksicitet eller tilbagetrækning af informeret samtykke (ARM A). Panitumumab vil blive administreret som 60 minutter eller 90 minutter for doser over 1000 mg, intravenøs infusion i en dosis på 6 mg/kg, efterfulgt af irinotecan 180 mg/m2 over 60 minutter og folinsyre 200 mg/m2 over 120 minutter før Fluorouracil bolus 400 mg/m2 efterfulgt af Fluorouracil 2400 mg/m2 kontinuerlig infusion over 46 timer (FOLFIRI-regimen). Hver cyklus vil blive administreret hver anden uge +/- 3 dage.

B) Eksperimentel INTERMITTERENDE ARM: behandlingsfrit interval indtil progressiv sygdom, hvor en anden behandlingsperiode med Panitumumab plus FOLFIRI op til 8 cyklusser vil blive genstartet; ikke-progressive patienter vil igen gennemgå et behandlingsfrit interval indtil progressiv sygdom. Denne intermitterende strategi vil blive videreført, indtil progressionssygdom opstod ved behandling (ARM B). Panitumumab vil blive administreret i samme dosis og infusion med FOLFIRI.

Alle målbare og ikke-målbare læsioner skal dokumenteres ved screening (inden for 28 dage før randomisering) og revurderes ved hver efterfølgende tumorevaluering (hver 8. uge, mens patienten er i undersøgelse). Tumorvurdering ved CT-scanning (bryst, mave og bækken) eller MR (mave og bækken); CEA, CA 19,9; og alle andre tests, der resulterede positive under baseline-stadieinddeling, vil blive udført i uge 8 og hver 8. uge under behandlingen, indtil behandlingssvigt i begge arme. Patienter, der ophører med undersøgelsesbehandling uden progressiv sygdom, vil gennemgå tumorvurderinger hver 8. uge indtil progressiv sygdom eller undersøgelsesseponering. Kirurgi på metastatisk sygdom kan udføres i tilfælde af passende tumorsvind ved responsevaluering; resektabilitet vil skulle vurderes af et tværfagligt team. I standardarmen vil patienter uden sygdomstilbagefald ved første tumorvurdering udført 30 dage efter metastaseoperation blive behandlet med yderligere 8 eller 16 uger Panitumumab plus FOLFIRI, for at fuldføre seks måneders behandling, hvis respons blev opnået efter 16 eller 8 uger , henholdsvis. Hvis der ved afslutningen af ​​denne yderligere behandling ikke opstod noget sygdomsgenfald, vil patienten kun fortsætte med tumorevaluering hver 8. uge. Når operationen vil blive foretaget efter ≥ 24 ugers behandling, vil der ikke blive udført yderligere behandling, hvis der ikke vil blive observeret sygdomstilbagefald ved første tumorvurdering udført 30 dage efter operationen.

Tværtimod vil patienterne i den eksperimentelle arm have et behandlingsfrit interval indtil progressiv sygdom, hvor endnu en yderligere behandlingsperiode med Panitumumab plus FOLFIRI til 8 cyklusser vil blive genstartet; ikke-progressive patienter vil igen gennemgå et behandlingsfrit interval indtil progressiv sygdom. Denne intermitterende strategi vil blive videreført, indtil progressionssygdom opstod under behandlingen.

Toksiciteter vil blive evalueret ved hvert klinisk besøg under undersøgelsesbehandlingen og op til 4 uger efter sidste behandlingscyklus i overensstemmelse med Common Terminology Criteria for Adverse Events (AEs) fra National Cancer Institute (CTCAE-NCI) ​​version 5.0.

Livskvalitet vil blive vurderet af EORTC QLQ-C30 v.3.0 og QLQ-CR29 spørgeskemaet, som vil blive udfyldt af patienter ved baseline (før start af induktionsbehandling, når berettigelse er bekræftet) og hver 8. uge indtil sygdomsprogression, behandlingssvigt eller død. Tidstoksiciteten, da mængden af ​​tid brugt på at forfølge kræftbehandling kan være betydelig hos kræftpatienter, ved hospitalsfri dage, et pragmatisk og patientcentreret resultat, vil også blive vurderet.

Biomarkører vil blive evalueret på tumorvæv fra primære tumorer eller metastaser ved baseline. Når de er tilgængelige, vil biomarkører blive evalueret på metastasevæv fra resekeret metastase, når patienterne skal gennemgå en metastaseoperation, på grundlag af et separat, ikke obligatorisk for inklusion i undersøgelsen, informeret samtykke. Blodprøver vil blive indsamlet ved baseline, under behandlingen og ved progression. Biomarkører vil blive korreleret med klinisk respons, patientresultat og toksicitet.

Undersøgelsesdesign er baseret på en non-inferioritetssammenligning med hensyn til tid til behandlingssvigt (TTF), det primære endepunkt.

Noninferioritet er defineret som en ≤ 1,30 øvre grænse på 95 % CI af hazard ratio for TTF for den eksperimentelle arm (svarende til en nedre grænse for hazard ratio for TTF på 0,77 til fordel for kontrolarmen). Baseret på tidligere forsøg er forventet median TTF i kontrolarmen 12 måneder. Ovenstående rapporterede non-inferioritetsgrænse betyder, at den værst mulige median TTF i forsøgsarmen vil være 9,23 måneder. Med en statistisk styrke på 80%, en 1-sidet sandsynlighed for alfa-fejl på 0,05, en tilfældig fordeling af patienter med et 1:1-forhold, en midlertidig og en afsluttende TTF-analyse planlagt på forhånd, vil der være behov for 480 patienter, 240 patienter for hver arm, og der kræves 360 tilfælde af behandlingssvigt til den endelige analyse. Den foreløbige analyse vil blive udført efter de første 134 hændelser er observeret.

Taget i betragtning 5 % af frafaldet er i alt 500 patienter planlagt til optjening (250 for hver arm).

Randomisering vil blive udført med en stratificeret procedure, der vil tage højde for metastatisk spredning (kun lever vs ikke kun lever), tidligere adjuverende kemoterapi (ja vs nej) og synkrone metastaser (ja vs nej).