Jaksottainen tai jatkuva Panitumumab Plus FOLFIRI vasemmanpuoleiseen RAS/B-RAF Villityypin metastaattiseen kolorektaalisyöpään (IMPROVE-2)

Tämä tutkimus on monikeskinen avoin akateeminen satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus. Tutkimuspopulaatio sisältää hoitamattomia ja leikkauskelvottomia vasemman puolen RAS/BRAF-potilaita, joilla on villityypin metastaattinen kolorektaalisyöpä (mCRC), jotka ovat kelvollisia ensilinjan hoitoon. Potilaita otetaan yhteensä 500, joista 250 käsivarrelle.

Kaikki potilaat saavat induktiohoitoa Panitumumabilla 60 minuuttia tai 90 minuuttia yli 1 000 mg:n laskimonsisäisen infuusion annoksilla 6 mg/kg kahden viikon välein sekä FOLFIRI-kemoterapiaa vakioohjeina.

Ennen FOLFIRI plus Panitumumab -hoidon aloittamista potilaat satunnaistetaan välittömästi sähköisesti 1:1 toiseen kahdesta haarasta: vakio jatkuvaan tai kartoittavaan jaksoittaiseen hoitoon.

Induktiohoitoa FOLFIRI- ja panitumumabilla jatketaan sairauden etenemiseen, ei-hyväksyttävään toksisuuteen tai tietoisen suostumuksen peruuttamiseen asti tai enintään 8 sykliä.

Induktiohoidon lopussa täydellisen tai osittaisen vasteen tai stabiilin sairauden yhteydessä potilaat, jotka eivät etene, jaetaan toiseen kahdesta ennalta määrätystä haarasta:

A) Standardi JATKUVA ARM: Panitumumabi plus FOLFIRI, kunnes hoito epäonnistuu aiemmin määritellyllä tavalla, ei-hyväksyttävä myrkyllisyys tai tietoisen suostumuksen peruuttaminen (ARM A). Panitumumabi annetaan 60 minuutissa tai 90 minuutissa yli 1000 mg:n annoksilla, laskimonsisäisenä infuusiona annoksella 6 mg/kg, jonka jälkeen irinotekaani 180 mg/m2 60 minuutin aikana ja foliinihappo 200 mg/m2 120 minuutin aikana ennen fluorourasiilia bolus 400 mg/m2 ja sen jälkeen fluorourasiili 2400 mg/m2 jatkuva infuusio 46 tunnin ajan (FOLFIRI-hoito). Jokainen sykli annetaan kahden viikon välein +/- 3 päivän välein.

B) Kokeellinen jaksollinen käsivarsi: hoitovapaa aika taudin etenemiseen asti, jolloin aloitetaan uudelleen toinen Panitumumab plus FOLFIRI -hoitojakso enintään 8 sykliin asti; ei-etenevät potilaat käyvät uudelleen läpi hoitovapaan ajanjakson taudin etenemiseen asti. Tätä jaksoittaista strategiaa jatketaan, kunnes sairaus etenee hoidon aikana (ARM B). Panitumumabia annetaan samalla annoksella ja infuusiona FOLFIRIn kanssa.

Kaikki mitattavissa olevat ja ei-mitattavissa olevat leesiot on dokumentoitava seulonnassa (28 päivän sisällä ennen satunnaistamista) ja arvioitava uudelleen jokaisessa myöhemmässä kasvaimen arvioinnissa (8 viikon välein potilaan ollessa tutkimuksessa). Kasvaimen arviointi CT-skannauksella (rintakehä, vatsa ja lantio) tai MRI (vatsa ja lantio); CEA, CA 19,9; ja kaikki muut testit, jotka tuottivat positiivisia lähtötilanteen vaiheittaisen vaiheen aikana, suoritetaan viikolla 8 ja 8 viikon välein hoidon aikana, kunnes hoito epäonnistuu molemmissa käsissä. Potilaat, jotka keskeyttävät tutkimushoidon ilman etenevää sairautta, käyvät läpi kasvainarvioinnit 8 viikon välein, kunnes sairaus etenee tai tutkimus lopetetaan. Metastaattisen taudin leikkaus voidaan suorittaa, jos tuumori kutistuu asianmukaisesti vasteen arvioinnin yhteydessä; lesekoitavuus on arvioitava monitieteisen ryhmän toimesta. Vakiohaarassa potilaita, joilla ei ollut sairauden uusiutumista ensimmäisessä kasvainarvioinnissa, joka tehtiin 30 päivää etäpesäkeleikkauksen jälkeen, hoidetaan vielä 8 tai 16 viikon ajan Panitumumab plus FOLFIRI -hoitoa kuuden kuukauden hoidon loppuunsaattamiseksi, jos vaste saavutettiin 16 tai 8 viikon kuluttua. , vastaavasti. Jos tämän lisähoidon päätyttyä tauti ei uusiutunut, potilas jatkaa kasvaimen arviointia vain 8 viikon välein. Kun leikkaus tehdään ≥ 24 viikon hoidon jälkeen, jos taudin uusiutumista ei havaita ensimmäisessä kasvainarvioinnissa 30 päivää leikkauksen jälkeen, jatkohoitoa ei suoriteta.

Päinvastoin kokeellisessa ryhmässä potilailla on hoitovapaa aika taudin etenemiseen asti, jolloin aloitetaan uudelleen toinen Panitumumab- ja FOLFIRI-hoitojakso 8 sykliin asti; ei-etenevät potilaat käyvät uudelleen läpi hoitovapaan ajanjakson taudin etenemiseen asti. Tätä ajoittaista strategiaa jatketaan, kunnes sairaus etenee hoidon aikana.

Toksisuudet arvioidaan jokaisella kliinisellä käynnillä koko tutkimushoidon ajan ja enintään 4 viikkoa viimeisen hoitojakson jälkeen National Cancer Instituten (CTCAE-NCI) ​​version 5.0 yleisten haittatapahtumien terminologiakriteerien (AE) mukaisesti.

Elämänlaatua arvioidaan EORTC QLQ-C30 v.3.0- ja QLQ-CR29 -kyselylomakkeella, jonka potilaat täyttävät lähtötilanteessa (ennen induktiohoidon aloittamista, kun kelpoisuus on vahvistettu) ja 8 viikon välein taudin etenemiseen tai hoidon epäonnistumiseen saakka. tai kuolema. Myös aikamyrkyllisyys, koska syöpähoitoon käytetty aika voi olla huomattava syöpäpotilailla, sairaalavapaina päivinä, pragmaattinen ja potilaskeskeinen lopputulos, arvioidaan myös.

Biomarkkerit arvioidaan primaarisista kasvaimista tai etäpesäkkeistä peräisin olevissa kasvainkudoksissa lähtötasolla. Jos saatavilla, erillisen, tutkimukseen sisällyttämiselle pakollisen, tietoon perustuvan suostumuksen perusteella biomarkkereita arvioidaan resektoidun etäpesäkkeen etäpesäkekudoksesta, kun potilaille tehdään etäpesäkeleikkaus. Verinäytteet otetaan lähtötilanteessa, hoidon aikana ja etenemisen aikana. Biomarkkerit korreloidaan kliinisen vasteen, potilaan lopputuloksen ja toksisuuden kanssa.

Tutkimussuunnitelma perustuu non-inferiority-vertailuon hoidon epäonnistumiseen kuluvan ajan (TTF) suhteen, joka on ensisijainen päätepiste.

Non-inferiority määritellään ≤ 1,30 ylärajaksi 95 % CI:n TTF:n vaarasuhteesta koehaarassa (vastaa TTF:n vaarasuhteen alarajaa 0,77 vertailuryhmän hyväksi). Aiempien kokeiden perusteella odotettu mediaani TTF kontrolliryhmässä on 12 kuukautta. Yllä ilmoitettu non-inferiority-raja tarkoittaa, että pahin mahdollinen mediaani TTF kokeellisessa ryhmässä on 9,23 kuukautta. Tilastollisen tehon ollessa 80 %, alfa-virheen yksipuolisella todennäköisyydellä 0,05, potilaiden satunnainen allokaatio suhteella 1:1, yksi väliaikainen ja yksi lopullinen TTF-analyysi, joka on suunniteltu etukäteen, tarvitaan 480 potilasta, 240 potilasta jokaisessa haarassa, ja loppuanalyysiin tarvitaan 360 hoidon epäonnistumisen tapahtumaa. Välianalyysi tehdään sen jälkeen, kun ensimmäiset 134 tapahtumaa on havaittu.

Kun otetaan huomioon 5 % keskeyttäneistä, yhteensä 500 potilasta suunnitellaan kertyvän (250 kutakin haaraa kohti).

Satunnaistaminen suoritetaan kerrostetun menettelyn avulla, jossa otetaan huomioon etäpesäkkeiden leviäminen (vain maksa vs. ei vain maksa), aikaisempi adjuvanttikemoterapia (kyllä ​​vs ei) ja synkroniset metastaasit (kyllä ​​vs ei).