Panitumumab intermittent ou continu plus FOLFIRI pour le cancer colorectal métastatique métastatique du côté gauche RAS/B-RAF (IMPROVE-2)

Cette étude est une étude académique randomisée multicentrique ouverte de phase 3. La population étudiée comprendra des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (mCRC) métastatique du côté gauche RAS/BRAF non traités et non résécables, éligibles au traitement de première intention. Un total de 500 patients, 250 pour le bras, seront inscrits.

Tous les patients recevront un traitement d'induction par Panitumumab pendant 60 minutes ou 90 minutes pour des doses supérieures à 1 000 mg en perfusion intraveineuse à la dose de 6 mg/kg, administrées toutes les deux semaines, plus une chimiothérapie FOLFIRI comme lignes directrices standard.

Avant de commencer FOLFIRI plus Panitumumab, au moment de l'inscription, les patients seront immédiatement randomisés électroniquement 1 : 1 dans l'un des deux bras : traitement standard continu ou exploratoire intermittent.

Le traitement d'induction par FOLFIRI plus panitumumab se poursuivra jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement éclairé, ou jusqu'à 8 cycles.

A la fin du traitement d'induction, en présence de réponse complète ou partielle, ou de maladie stable, les patients en non progression seront répartis dans l'un des deux bras pré-attribués :

A) BRAS CONTINU standard : Panitumumab plus FOLFIRI jusqu'à l'échec du traitement tel que défini précédemment, toxicité inacceptable ou retrait du consentement éclairé (ARM A). Le panitumumab sera administré en 60 minutes, ou 90 minutes pour des doses supérieures à 1 000 mg, en perfusion intraveineuse à la dose de 6 mg/kg, suivi de l'irinotécan 180 mg/m2 pendant 60 minutes et de l'acide folinique 200 mg/m2 pendant 120 minutes avant le Fluorouracile. bolus de 400 mg/m2 suivi d'une perfusion continue de Fluorouracile de 2 400 mg/m2 sur 46 heures (schéma FOLFIRI). Chaque cycle sera administré toutes les deux semaines +/- 3 jours.

B) BRAS INTERMITTENT expérimental : intervalle sans traitement jusqu'à progression de la maladie, lorsqu'une autre période de traitement par Panitumumab plus FOLFIRI jusqu'à 8 cycles sera redémarrée ; les patients en non progression subiront à nouveau un intervalle sans traitement jusqu'à progression de la maladie. Cette stratégie intermittente sera poursuivie jusqu'à ce que la maladie progresse pendant le traitement (ARM B). Le panitumumab sera administré à la même dose et en perfusion avec FOLFIRI.

Toutes les lésions mesurables et non mesurables doivent être documentées lors du dépistage (dans les 28 jours précédant la randomisation) et réévaluées à chaque évaluation ultérieure de la tumeur (toutes les 8 semaines pendant que le patient est à l'étude). Évaluation de la tumeur par tomodensitométrie (poitrine, abdomen et bassin) ou IRM (abdomen et bassin) ; CEA, CA 19.9 ; et tout autre test positif lors de la stadification de base, sera effectué à la semaine 8 et toutes les 8 semaines pendant le traitement jusqu'à l'échec du traitement dans les deux bras. Les patients arrêtant le traitement à l'étude sans progression de la maladie subiront des évaluations de la tumeur toutes les 8 semaines jusqu'à progression de la maladie ou retrait de l'étude. Une intervention chirurgicale sur une maladie métastatique peut être réalisée en cas de rétrécissement approprié de la tumeur lors de l'évaluation de la réponse ; la résécabilité devra être évaluée par une équipe multidisciplinaire. Dans le bras standard, les patients sans récidive de la maladie lors de la première évaluation tumorale réalisée 30 jours après la chirurgie des métastases seront traités avec 8 ou 16 semaines supplémentaires de Panitumumab plus FOLFIRI, pour compléter six mois de traitement, si la réponse a été obtenue après 16 ou 8 semaines. , respectivement. Si à la fin de ce traitement supplémentaire aucune récidive de la maladie ne s'est produite, le patient ne poursuivra l'évaluation de la tumeur que toutes les 8 semaines. Lorsque la chirurgie sera obtenue après ≥ 24 semaines de traitement, si aucune récidive de la maladie n'est observée lors de la première évaluation tumorale réalisée 30 jours après la chirurgie, aucun autre traitement ne sera effectué.

Au contraire, dans le bras expérimental, les patients bénéficieront d'un intervalle sans traitement jusqu'à la progression de la maladie, lorsqu'une autre période de traitement supplémentaire de Panitumumab plus FOLFIRI à 8 cycles sera redémarrée ; les patients en non progression subiront à nouveau un intervalle sans traitement jusqu'à progression de la maladie. Cette stratégie intermittente sera poursuivie jusqu'à ce que la maladie progresse pendant le traitement.

Les toxicités seront évaluées à chaque visite clinique tout au long du traitement de l'étude et jusqu'à 4 semaines après le dernier cycle de traitement conformément aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables (EI) du National Cancer Institute (CTCAE-NCI) ​​version 5.0.

La qualité de vie sera évaluée par le questionnaire EORTC QLQ-C30 v.3.0 et QLQ-CR29 qui sera complété par les patients au départ (avant le début du traitement d'induction, une fois l'éligibilité confirmée) et toutes les 8 semaines jusqu'à progression de la maladie, échec du traitement ou la mort. La toxicité du temps, car le temps passé à poursuivre un traitement contre le cancer peut être considérable chez les patients atteints de cancer, par des jours sans hôpital, un résultat pragmatique et centré sur le patient, sera également évalué.

Les biomarqueurs seront évalués sur les tissus tumoraux provenant de tumeurs primaires ou de métastases au départ. Lorsqu'ils sont disponibles, sur la base d'un consentement éclairé supplémentaire distinct, non obligatoire pour l'inclusion dans l'étude, les biomarqueurs seront évalués sur le tissu métastatique des métastases réséquées lorsque les patients subiront une chirurgie des métastases. Des échantillons de sang seront prélevés au départ, pendant le traitement et à progression. Les biomarqueurs seront corrélés à la réponse clinique, aux résultats pour le patient et à la toxicité.

La conception de l'étude est basée sur une comparaison de non-infériorité en termes de délai jusqu'à l'échec du traitement (TTF), le critère d'évaluation principal.

La non-infériorité est définie comme une limite supérieure ≤ 1,30 de l'IC à 95 % du rapport de risque du TTF pour le bras expérimental (correspondant à une limite inférieure du rapport de risque du TTF de 0,77 en faveur du bras témoin). Sur la base d'essais antérieurs, le TTF médian attendu dans le bras témoin est de 12 mois. La limite de non-infériorité signalée ci-dessus signifie que le pire TTF médian possible dans le bras expérimental sera de 9,23 mois. Avec une puissance statistique de 80%, une probabilité unilatérale d'erreur alpha de 0,05, une répartition aléatoire des patients avec un rapport de 1:1, une analyse TTF intermédiaire et une analyse finale planifiées a priori, 480 patients seront nécessaires, 240 patients pour chaque bras, et 360 événements d'échec thérapeutique sont nécessaires pour l'analyse finale. L'analyse intermédiaire sera effectuée après que les 134 premiers événements auront été observés.

Compte tenu de 5 % d'abandons, un total de 500 patients est prévu pour l'accumulation (250 pour chaque bras).

La randomisation sera réalisée avec une procédure stratifiée qui tiendra compte de la propagation métastatique (foie uniquement vs pas foie uniquement), chimiothérapie adjuvante antérieure (oui vs non) et métastases synchrones (oui vs non).