Intermittierendes oder kontinuierliches Panitumumab plus FOLFIRI bei linksseitigem metastasiertem RAS/B-RAF-Wildtyp-Darmkrebs (IMPROVE-2)

Bei dieser Studie handelt es sich um eine multizentrische, offene, akademische, randomisierte Phase-3-Studie. Die Studienpopulation umfasst unbehandelte und nicht resezierbare linksseitige RAS/BRAF-Wildtyp-metastasierende Darmkrebspatienten (mCRC), die für eine Erstlinienbehandlung in Frage kommen. Insgesamt werden 500 Patienten, davon 250 am Arm, aufgenommen.

Alle Patienten erhalten alle zwei Wochen eine Induktionsbehandlung mit Panitumumab über 60 Minuten oder 90 Minuten bei Dosen über 1000 mg als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 6 mg/kg, plus FOLFIRI-Chemotherapie als Standardrichtlinien.

Vor Beginn der Behandlung mit FOLFIRI plus Panitumumab werden die Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme sofort elektronisch 1:1 in einen der beiden Arme randomisiert: kontinuierliche Standardbehandlung oder explorative intermittierende Behandlung.

Die Induktionsbehandlung mit FOLFIRI plus Panitumumab wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung, einer inakzeptablen Toxizität oder dem Widerruf der Einwilligung nach Aufklärung bzw. für bis zu 8 Zyklen fortgesetzt.

Am Ende der Induktionsbehandlung werden bei Vorliegen einer vollständigen oder teilweisen Remission oder einer stabilen Erkrankung nicht fortschreitende Patienten einem der beiden vorab zugewiesenen Arme zugeteilt:

A) Standardmäßiger KONTINUIERLICHER ARM: Panitumumab plus FOLFIRI bis zum Versagen der Behandlung wie zuvor definiert, inakzeptabler Toxizität oder zum Widerruf der Einwilligung nach Aufklärung (ARM A). Panitumumab wird als 60-minütige oder 90-minütige intravenöse Infusion bei Dosen über 1000 mg in einer Dosierung von 6 mg/kg verabreicht, gefolgt von Irinotecan 180 mg/m2 über 60 Minuten und Folinsäure 200 mg/m2 über 120 Minuten vor Fluorouracil Bolus 400 mg/m2, gefolgt von Fluorouracil 2400 mg/m2 kontinuierlicher Infusion über 46 Stunden (FOLFIRI-Schema). Jeder Zyklus wird alle zwei Wochen +/- 3 Tage verabreicht.

B) Experimenteller INTERMITTIERENDER ARM: behandlungsfreies Intervall bis zum Fortschreiten der Erkrankung, wenn eine weitere Behandlungsperiode mit Panitumumab plus FOLFIRI von bis zu 8 Zyklen neu gestartet wird; Bei nicht fortschreitenden Patienten wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung erneut ein behandlungsfreies Intervall eingelegt. Diese intermittierende Strategie wird fortgesetzt, bis unter der Behandlung eine Krankheitsprogression auftritt (ARM B). Panitumumab wird in der gleichen Dosis und Infusion wie FOLFIRI verabreicht.

Alle messbaren und nicht messbaren Läsionen müssen beim Screening dokumentiert werden (innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung) und bei jeder weiteren Tumorbewertung (alle 8 Wochen während der Studie des Patienten) erneut beurteilt werden. Tumorbeurteilung durch CT-Scan (Brust, Bauch und Becken) oder MRT (Bauch und Becken); CEA, CA 19,9; und alle anderen Tests, die während des Baseline-Staging positiv ausfielen, werden in Woche 8 und alle 8 Wochen während der Behandlung durchgeführt, bis die Behandlung in beiden Armen versagt. Patienten, die die Studienbehandlung abbrechen, ohne dass die Erkrankung fortschreitet, werden alle 8 Wochen einer Tumoruntersuchung unterzogen, bis die Erkrankung fortschreitet oder die Studie abgebrochen wird. Eine Operation bei metastasierenden Erkrankungen kann durchgeführt werden, wenn bei der Beurteilung des Ansprechens eine entsprechende Schrumpfung des Tumors vorliegt; Die Resektabilität muss von einem multidisziplinären Team bewertet werden. Im Standardarm werden die Patienten ohne Krankheitsrezidiv bei der ersten Tumorbeurteilung 30 Tage nach der Metastasenoperation mit weiteren 8 oder 16 Wochen Panitumumab plus FOLFIRI behandelt, um die sechsmonatige Behandlung abzuschließen, wenn das Ansprechen nach 16 oder 8 Wochen erreicht wurde , jeweils. Wenn am Ende dieser weiteren Behandlung kein erneutes Auftreten der Erkrankung aufgetreten ist, wird der Patient nur alle 8 Wochen mit der Tumoruntersuchung fortfahren. Wenn die Operation nach ≥ 24 Behandlungswochen durchgeführt wird und bei der ersten Tumorbeurteilung 30 Tage nach der Operation kein erneutes Auftreten der Erkrankung beobachtet wird, wird keine weitere Behandlung durchgeführt.

Im Gegensatz dazu haben die Patienten im experimentellen Arm ein behandlungsfreies Intervall bis zum Fortschreiten der Erkrankung, wenn eine weitere zusätzliche Behandlungsperiode mit Panitumumab plus FOLFIRI auf 8 Zyklen wieder aufgenommen wird; Bei nicht fortschreitenden Patienten wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung erneut ein behandlungsfreies Intervall eingelegt. Diese intermittierende Strategie wird fortgesetzt, bis unter der Behandlung eine Krankheitsprogression auftritt.

Toxizitäten werden bei jedem klinischen Besuch während der gesamten Studienbehandlung und bis zu 4 Wochen nach dem letzten Behandlungszyklus gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (AEs) des National Cancer Institute (CTCAE-NCI), Version 5.0, bewertet.

Die Lebensqualität wird anhand des Fragebogens EORTC QLQ-C30 v.3.0 und QLQ-CR29 bewertet, der von den Patienten zu Studienbeginn (vor Beginn der Induktionsbehandlung, sobald die Eignung bestätigt ist) und alle 8 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit und zum Versagen der Behandlung ausgefüllt wird oder Tod. Die zeitliche Toxizität, da der Zeitaufwand für die Durchführung einer Krebstherapie bei Krebspatienten erheblich sein kann, wird anhand krankenhausfreier Tage, einem pragmatischen und patientenzentrierten Ergebnis, ebenfalls bewertet.

Biomarker werden zu Studienbeginn an Tumorgeweben von Primärtumoren oder Metastasen evaluiert. Sofern verfügbar, werden Biomarker auf der Grundlage einer gesonderten zusätzlichen, für die Aufnahme in die Studie nicht zwingend erforderlichen Einwilligung nach Aufklärung an Metastasengewebe resezierter Metastasen evaluiert, wenn sich die Patienten einer Metastasenoperation unterziehen. Zu Beginn, während der Behandlung und im Verlauf werden Blutproben entnommen. Biomarker werden mit dem klinischen Ansprechen, dem Patientenergebnis und der Toxizität korreliert.

Das Studiendesign basiert auf einem Nichtunterlegenheitsvergleich hinsichtlich der Zeit bis zum Behandlungsversagen (TTF), dem primären Endpunkt.

Nichtunterlegenheit ist definiert als eine Obergrenze von ≤ 1,30 des 95 %-KI der Hazard-Ratio von TTF für den experimentellen Arm (entsprechend einer Untergrenze der Hazard-Ratio von TTF von 0,77 zugunsten des Kontrollarms). Basierend auf früheren Studien beträgt die erwartete mittlere TTF im Kontrollarm 12 Monate. Die oben angegebene Nichtunterlegenheitsgrenze bedeutet, dass die schlechtestmögliche mittlere TTF im experimentellen Arm 9,23 Monate beträgt. Mit einer statistischen Aussagekraft von 80 %, einer einseitigen Alpha-Fehlerwahrscheinlichkeit von 0,05, einer zufälligen Zuteilung von Patienten mit einem Verhältnis von 1:1, einer vorläufigen und einer abschließenden TTF-Analyse, die a priori geplant sind, werden 480 Patienten benötigt, 240 Patienten Für die endgültige Analyse sind für jeden Arm 360 Fälle von Behandlungsversagen erforderlich. Die Zwischenanalyse wird durchgeführt, nachdem die ersten 134 Ereignisse beobachtet wurden.

Unter Berücksichtigung von 5 % der Studienabbrecher ist die Aufnahme von insgesamt 500 Patienten geplant (250 für jeden Arm).

Die Randomisierung wird mit einem stratifizierten Verfahren durchgeführt, das die Ausbreitung von Metastasen (nur Leber vs. nicht nur Leber), vorherige adjuvante Chemotherapie (ja vs. nein) und synchrone Metastasen (ja vs. nein) berücksichtigt.